林倍倍

多囊卵巢綜合征是一種常見婦科內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為6%～10%[1]。本病臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、肥胖、痤瘡，及卵巢增大呈多囊樣改變等，內(nèi)分泌檢查常表現(xiàn)為高雄激素，高促黃體激素[2]，早期可能造成生育力受損，妊娠并發(fā)癥等影響，遠期可以并發(fā)心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤等風險[3]。目前西醫(yī)治療多囊卵巢綜合征以干預生活方式，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、降低雄激素水平、改善胰島素抵抗、誘發(fā)排卵為主，用藥主要包括達英-35、螺內(nèi)酯、二甲雙胍、來曲唑、克羅米芬等[2]。

中醫(yī)古籍中無此病名的記載，但它散見于月經(jīng)后期、閉經(jīng)及不孕等疾病中。現(xiàn)代中醫(yī)學者認為多囊卵巢綜合征與肝腎關(guān)系密切，腎氣虛，精血不足，沖任空虛，亦或肝氣郁結(jié)，氣滯血行受阻，沖任阻滯，胞宮藏泄失職，故而經(jīng)血不行，胞宮不孕。多位學者[4-6]發(fā)現(xiàn)補腎疏肝法對于治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征的臨床效果頗佳，能有效改善臨床癥狀，提高排卵率、妊娠率。但目前仍缺乏相關(guān)系統(tǒng)評價，故筆者通過Meta分析以探討其療效及安全性，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索建庫之日—2019年4月知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻(CBM)、PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫中文獻。中文檢索式為(“多囊卵巢綜合征”)AND(“補腎疏肝”O(jiān)R“疏肝補腎”O(jiān)R腎虛肝郁”O(jiān)R“肝郁腎虛”)。英文檢索式為(“Polycystic Ovary Syndrome”)AND(“tonifying kidney and soothing the liver”O(jiān)R“soothing the liver and reinforcing kidney”O(jiān)R“kidney deficiency and liver stagnation”O(jiān)R“l(fā)iver stagnation and kidney deficiency”)。

1.2 納入標準①研究設計：納入文獻均須為隨機對照研究；②研究對象：經(jīng)西醫(yī)診斷標準診斷為多囊卵巢綜合征，且中醫(yī)辨證分型為腎虛肝郁證者；③干預措施：治療組：補腎疏肝方劑或聯(lián)合基礎西藥治療，對照組：基礎西藥治療；④結(jié)局指標：有效率、排卵率、妊娠率、T值、LH值、LH/FSH值。

1.3 排除標準①非臨床隨機對照研究；②重復發(fā)表、數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)有誤文獻；③結(jié)局指標不一致研究；④患者合并其他疾病或中醫(yī)證型不符；⑤患者近3月內(nèi)服用過激素類藥物。

1.4 資料提取及文獻質(zhì)量評價資料提取及文獻質(zhì)量評價由2名研究者獨立完成并交換核對，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)風險偏倚評估工具針對每項研究進行“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”判定，包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員盲法、結(jié)局評價者盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇報告結(jié)果及其他偏倚6個方面。若存在分歧，則與第3位研究者討論決定。

1.5 統(tǒng)計學方法采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。資料分析：①二分類變量：以相對危險度(RR)值及 95% 可信區(qū)間(95%CI)評價統(tǒng)計量；②連續(xù)性變量：以標準化均數(shù)差(SMD)或均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)評價統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗：采用Q值檢驗和I2檢驗，①當P>0.1且I2≤50%，多個研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析；②當P<0.1或I2>50%，多個研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚：當納入文獻數(shù)量超過10篇時，使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果初步檢索得到671篇文獻，經(jīng)文獻篩選最終將26篇文獻納入Meta分析。見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征共納入 26篇文獻[4-29]，1853例研究對象。見表1。

表1 文獻基本特征

續(xù)表

注：T為治療組，C為對照組；①有效率；②排卵率；③妊娠率；④T值；⑤LH值；⑥LH/FSH

2.3 文獻質(zhì)量評價9篇文獻[9, 11, 12, 15, 16, 26-29]描述隨機方法，1篇[27]使用SPSS Transform進行分配隱藏，2篇[5, 20]實施單盲法，5篇[5, 7, 12, 13, 27]提及脫落或退出，所有文獻均按其方法學進行報告。偏倚風險見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率以有效率為結(jié)局指標共18篇文獻[5-11, 16-25, 28]，1299名研究對象，I2=40%，P=0.04，存在一定異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，[RR=1.26，95%CI(1.17，1.36)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義，表明補腎疏肝方劑較西藥療效更佳。見圖3。

圖2 文獻偏倚風險圖

圖3 有效率森林圖

2.4.2 排卵率以排卵率為結(jié)局指標共6篇文獻[4, 6, 16-18, 28]，678名研究對象(1組[18]以排卵周期計算)，I2=0%<50%，P=0.54>0.1，提示無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，[RR=1.31，95%CI(1.16，1.48)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義，表明補腎疏肝方劑提高排卵率效果優(yōu)于西藥。見圖4。

圖4 排卵率森林圖

2.4.3 妊娠率以妊娠率為結(jié)局指標共14篇文獻[4-6,12,16-19,22,24-26,28,29]，1072名研究對象，I2=0%<50%，P=0.85>0.1，提示無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，[RR=1.69，95%CI(1.45，1.98)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義，表明補腎疏肝方劑提高妊娠率效果優(yōu)于西藥。見圖5。

圖5 妊娠率森林圖

2.4.4 T值以T值為結(jié)局指標共19篇文獻[4-16, 19, 23, 24, 26, 27, 29]，1212名研究對象，I2=89%>50%，P<0.001，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析，[SMD=-0.20，95%CI(-0.55，0.16)，P>0.05]，差異無統(tǒng)計學意義，提示補腎疏肝方劑降低T值效果較西藥無差異。見圖6。

圖6 T值森林圖

2.4.5 LH值以LH值為結(jié)局指標共17篇文獻[4-6, 8-16, 18, 19, 24, 26, 27]，1118名研究對象，I2=92%>50%，P<0.001，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析，[SMD=-0.78，95%CI(-1.22，-0.34)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義，提示補腎疏肝方劑降低LH值效果較西藥更佳。見圖7。

圖7 LH值森林圖

2.4.6 LH/FSH值以LH/FSH值為結(jié)局指標共14篇文獻[5-11, 13, 15, 16, 19, 23, 26, 27]，875名研究對象，I2=88%>50%，P<0.001，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析，[MD=-0.37，95%CI(-0.53，-0.21)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義，提示補腎疏肝方劑降低LH/FSH效果優(yōu)于西藥。見圖8。

圖8 LH/FSH值森林圖

2.5 不良反應對不良反應進行說明有13篇文獻[6-9, 12-14, 16, 19, 23, 24, 27, 28]，其中6篇對其詳細報道[7, 12, 13, 23, 24, 28]。2組不良反應發(fā)生率比較，[RR=0.36，95%CI(0.20，0.63)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計學意義，表明補腎疏肝方劑安全性較好。見圖9。

圖9 不良反應發(fā)生率森林圖

2.6 發(fā)表偏倚以有效率進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果提示存在一定發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 有效率漏斗圖

3 討論

多囊卵巢綜合征與肝腎兩臟關(guān)系密切?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗诽岢觯?“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下”?！陡登嘀髋啤吩疲骸敖?jīng)水出諸腎”。《萬氏女科》云：“憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而經(jīng)不行”。《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》曰：“婦人從人，凡事不得專主，憂思、忿怒、郁氣所傷，故經(jīng)病因于七情者居多”。腎藏精，肝藏血，腎主閉藏，肝主疏泄，二者乙癸同源，精血互生，維系藏泄，關(guān)系密切。腎虛肝郁則精血化生乏源，氣機運行不利，從而影響女子經(jīng)血無法按時而轉(zhuǎn)。滬上國醫(yī)大師朱南孫教授治療多囊卵巢綜合征亦注重肝腎，腎虛不足，孕育乏力，肝氣郁結(jié)，動靜失常，氣血不和，故而月經(jīng)難轉(zhuǎn)，胎孕難結(jié)。朱老提出“益腎資天癸充盛，溫煦助卵泡發(fā)育成熟”作為治療PCOS的總則，認為“動之疾制之以靜藥，靜之疾通之以動藥”，常結(jié)合周期加疏肝理氣通絡之品，“重在補腎，貴在養(yǎng)血，妙在調(diào)肝，功在疏通”，最終助卵排出，臨床常以調(diào)經(jīng)促孕方、補腎活血方加減施治，效果甚佳[30]。

本研究納入26項研究共1853名患者，通過Meta分析認為補腎疏肝法治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征在有效率，提高排卵率、妊娠率，降低LH值及LH/FSH值方面效果較優(yōu)，但在降低T值方面療效不顯，總體臨床療效較顯著，安全性較好。對于降低T值方面療效不顯，多項研究[31-34]發(fā)現(xiàn)腎虛肝郁型PCOS患者臨床內(nèi)分泌高LH，高LH/FSH表現(xiàn)較其他證型更為顯著，其他證型高T值表現(xiàn)較腎虛肝郁型更為顯著，故而補腎疏肝法對其治療可能變化值不大。

本系統(tǒng)評價仍存在局限性。一方面，納入的研究方法學質(zhì)量不高，偏倚風險多為不清楚，僅9項研究報道了具體隨機方法，1項報道了分配隱藏方案，2項研究報道了盲法。另一方面，根據(jù)漏斗圖顯示存在一定發(fā)表偏倚，本文納入的研究均為已發(fā)表研究，無法獲得未發(fā)表文獻加以納入及分析，對于結(jié)果的準確性有一定影響。

綜上所述，補腎疏肝法治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征臨床療效較為顯著，安全性較好，但由于本次系統(tǒng)評價納入研究質(zhì)量不高及發(fā)表偏倚的存在，一定程度上影響到了結(jié)論的可靠性。今后仍需要更多方法學高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機對照試驗來增強結(jié)果的可靠性，以進一步驗證其療效。