付夢璐，羅莉曼，李園園，凃玲，徐西振

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.老年醫(yī)學(xué)科；2.心血管內(nèi)科，武漢 430030)

他汀類藥物主要通過抑制肝臟中膽固醇生物合成的限速酶即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)的活性及增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體基因表達(dá)發(fā)揮降脂效應(yīng)，可以抑制HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，減少其下游膽固醇的合成，肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的下降使細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)增加，促進(jìn)肝細(xì)胞對血液中LDL的攝取[1]，從而降低血漿中膽固醇、LDL和三酰甘油水平、增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，并能有效地降低伴或不伴動脈粥樣硬化性疾病患者心血管病的發(fā)病率和病死率[2]。然而，隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)除影響脂類水平以外，他汀類藥物還具有其他多種重要作用，即多效性[3]，包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能及血管重構(gòu)、保護(hù)神經(jīng)功能和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。他汀類藥物多效性的作用機(jī)制主要是其在有效阻斷HMG-CoA還原酶的同時，也抑制了膽固醇合成途徑中間代謝產(chǎn)物的合成，使許多蛋白質(zhì)活性降低，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、分泌等功能產(chǎn)生改變[4]。

1 他汀類藥物在炎癥抑制方面的作用

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其基本的病理機(jī)制是機(jī)體在感染和(或)非感染因素的作用下產(chǎn)生失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的炎癥，從而引起全身性炎癥和組織器官的損傷，甚至發(fā)生多器官功能障礙綜合征。一項前瞻性隊列研究表明，入院早期即使用他汀類藥物可以減少嚴(yán)重膿毒血癥的發(fā)生率和重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)的住院率[5]。膿毒癥時單核-巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6等，通過激活凝血、纖溶、補(bǔ)體系統(tǒng)，誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，促進(jìn)腎上腺兒茶酚胺分泌，導(dǎo)致微循環(huán)障礙、血漿外滲，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙和多器官功能衰竭。ANDO等[6]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物預(yù)處理的大鼠，其TNF-α和IL-1的表達(dá)量明顯降低，進(jìn)而減弱大鼠的免疫炎癥反應(yīng)。一項隨機(jī)對照試驗證明瑞舒伐他汀可以有效減低慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者外周血 IL-6和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，顯著減輕全身炎癥[7]。同樣，一項臨床研究證實辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)COPD患者氣道IL-17A/IL-10失衡，即降低氣道IL-17A、IL-6等炎癥因子水平，并升高炎癥抑制因子 IL-10的 水平，同時減少痰液巨噬細(xì)胞數(shù)量，表明辛伐他汀也可以改善COPD患者的氣道慢性炎癥[8]。

2 他汀類藥物在骨質(zhì)疏松方面的作用

近年有臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀還可通過增加成骨細(xì)胞骨形成和阻斷破骨細(xì)胞生成來影響骨周轉(zhuǎn)率，其主要作用機(jī)制是：①抑制 Rho 相關(guān)激酶與羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，促進(jìn)骨形成蛋白；②骨鈣素及α 1 核結(jié)合因子表達(dá)，從而促使骨細(xì)胞分化，并能抑制成骨細(xì)胞釋放生物性活素，防止破骨細(xì)胞生成及分化。然而，他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松癥的療效在以往的研究和薈萃分析中一直存在爭議。SHAHREZAEE等[9]對卵巢切除(ovariectomized，OVX)的雌性SD大鼠進(jìn)行他汀類藥物口服60 d的研究，表明洛伐他汀和辛伐他汀能有效改善OVX誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。LIN等[10]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用降低了卒中后患者不良結(jié)局的風(fēng)險，包括骨質(zhì)疏松癥(aHR=0.68；P<0.001)，髖部骨折(aHR=0.59，P<0.001)，椎體骨折(aHR=0.73；P=0.003)。一項回顧性隊列研究，接受他汀類藥物治療的45 342例受試者為試驗組，115 594例未接受他汀類藥物治療的患者被納入對照組，最終結(jié)果表明他汀類藥物治療組較未接受降脂治療組骨折風(fēng)險下降了48%[11]。他汀類藥物可以減少各種骨折的發(fā)生，尤其是髓骨骨折，隨他汀類藥物使用劑量的增加而降低[12]。

但也有研究持不同觀點，認(rèn)為他汀類藥物的使用可以降低新發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折(new-onset osteoporotic fractures，NOFs)的風(fēng)險，但并非所有的他汀類藥物。在該研究的10年隨訪中，服用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的患者發(fā)生NOFs的風(fēng)險低于服用辛伐他汀的患者。其他他汀類藥物如普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和匹他汀與NOFs無關(guān)。研究還強(qiáng)調(diào)，高效他汀類藥物在降低NOFs風(fēng)險具有劑量反應(yīng)效應(yīng)[13]。

3 他汀類藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

多項研究顯示，脂質(zhì)通路的失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，近年來，他汀類藥物在腦卒中、多發(fā)性硬化和帕金森病治療方面的潛在應(yīng)用價值受到越來越多學(xué)者的關(guān)注[14]。氟伐他汀通過增加降解淀粉樣前體蛋白C端片段(amyloid precursor protein C-terminal fragments，APP-CTFs)以降低腦Aβ蛋白，從而可以降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險[15]。他汀抑制促炎因子及小膠質(zhì)激活，刺激內(nèi)皮一氧化氮合酶，抑制氧化應(yīng)激，降低α-突觸核蛋白聚合，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，并增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，能夠減輕帕金森病的運動癥狀如肢體僵直、震顫等[16]。文獻(xiàn)[17]報道一項隨機(jī)、對照的2期試驗，將140例參與者隨機(jī)分配接受辛伐他汀(n=70)或安慰藥(n=70)，研究大劑量辛伐他汀對繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的腦萎縮的影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀組的平均腦萎縮率明顯低于安慰藥組。

4 他汀類藥物在腫瘤防治中的作用

許多臨床前和流行病學(xué)證據(jù)支持HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)的抗癌作用。最近的一項研究表明，由于他汀類藥物對細(xì)胞周期調(diào)控因子P21和P27的影響，它可能具有抗乳腺癌細(xì)胞增殖的特性[18]。診斷前使用他汀類藥物與降低乳腺癌特異性死亡率有關(guān)。研究表明，他汀類藥物靶點3-羥基-3-甲基谷胱甘肽輔酶a還原酶，在乳腺腫瘤中高表達(dá)，在診斷前暴露于他汀類藥物的患者中，乳腺癌特異性死亡率顯著降低，這在雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性的腫瘤患者中更為明顯[19]。

但也有學(xué)者持不同觀點，LIM等[20]對行原發(fā)性腎輸尿管切除術(shù)的277例患者的醫(yī)療記錄進(jìn)行了回顧性分析，探討他汀類藥物對上尿路上皮癌(upper urothelial carcinoma，UTUC)行根治性腎輸尿管切除術(shù)預(yù)后的影響，評估了他汀類藥物對無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)、癌癥特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)和總生存率(overall survival，OS)的作用。277例患者中62例(22.4%)正在服用他汀類藥物，與不使用他汀類藥物的患者相比，使用他汀類藥物的患者年齡較大，體質(zhì)量指數(shù)較高，心血管疾病和糖尿病發(fā)病率較高。他汀類藥物使用者和非使用者5年RFS分別為78.5%和72.5%(P=0.528)；5年CSS分別為85.6%和77.7%(P=0.516)。最終發(fā)現(xiàn)，在UTUC患者中，他汀類藥物的使用與改善的RFS、CSS或OS無關(guān)。甚至，ALSHEIKH-ALI等[21]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的降脂幅度越大，患腫瘤的風(fēng)險也越大 。由此可見，他汀類藥物與癌癥風(fēng)險的關(guān)系并未得到確切的依據(jù)，不同的研究結(jié)論存在差異，缺乏有力的數(shù)據(jù)支持，這可能與應(yīng)用的他汀類藥物的種類及劑量，腫瘤類型及分化程度等有關(guān)，也有待更多的研究進(jìn)一步明確。

5 他汀類藥物在自身免疫性疾病中的作用

6 他汀類藥物在凝血系統(tǒng)中的作用

辛伐他汀可以降低血漿組織因子(tissue factor，TF)水平，提高組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)表達(dá)水平，改善患者凝血功能紊亂。另外，服用他汀類藥物可以降低65 歲以上老人深靜脈血栓再發(fā)的風(fēng)險[28]。分化簇36(cluster of differentiation 36，CD36)是表達(dá)于多種細(xì)胞表面的單鏈糖蛋白，ox-LDL 與血小板膜CD36 結(jié)合后生成內(nèi)源性活性氧，可以促進(jìn)血小板活化和血栓形成[29]。他汀類藥物可以通過直接與 CD36 作用或者通過影響 CD36 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等途徑，發(fā)揮抑制血小板激活和聚集的作用。此外，阿托伐他汀可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞對纖溶酶原激活物抑制物-1 和凝血酶敏感蛋白-1的分泌，促進(jìn)細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原激活物，發(fā)揮抑制血栓形成功能。

綜上所述，他汀類藥物作為臨床上常用的調(diào)脂藥，因其在降脂外還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡等效應(yīng)，提示他汀類藥物也許可以用于自身免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)病、血栓性疾病、腫瘤等疾病的治療。當(dāng)然，他汀類藥物的多效性還需要更加深入的研究來明確其作用機(jī)制及臨床意義，同時，他汀類藥物引起的肌痛、肌炎、橫紋肌溶解及肝毒性等不良反應(yīng)也應(yīng)考慮，以將其更為安全、有效地應(yīng)用于臨床實踐中。