雷潔昕，陳 鵬，陳富超，高 凌

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430060； 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430060； 3.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442000)

急性脊髓炎是指多種機(jī)體自身免疫反應(yīng)所引起的急性橫貫性脊髓炎癥性病變，是臨床上較為常見的脊髓病變類型[1]。急性脊髓炎的臨床表現(xiàn)為病變水平以下肢體癱瘓、感覺減退、尿便障礙等運(yùn)動障礙、感覺障礙和植物神經(jīng)障礙等問題[2]。近年來，該病的發(fā)病人數(shù)不斷增加，嚴(yán)重威脅患者的生命和生活質(zhì)量[3]。長期以來，地塞米松等糖皮質(zhì)激素類藥物一直是臨床治療急性脊髓炎的主要藥物，在急性脊髓炎的治療中占據(jù)著重要地位[4]。但是，其存在療程長、不良反應(yīng)多和常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙等問題，故限制了部分患者的使用。近年來，不斷有使用兩種劑量甲潑尼龍治療急性脊髓炎的報道，但缺乏對其臨床效果和安全性的系統(tǒng)性評價[5]。因此，本研究采用薈萃分析(Meta分析)方法，對現(xiàn)有關(guān)于兩種劑量甲潑尼龍治療急性脊髓炎的文獻(xiàn)研究進(jìn)行系統(tǒng)性分析，對其臨床療效和安全性做出評價，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的兩種劑量甲潑尼龍治療急性脊髓炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)；語種為中文、英文。

1.1.2 研究對象：參照國內(nèi)外權(quán)威指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為急性脊髓炎患者，年齡≥12歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：大劑量組患者使用大劑量甲潑尼龍治療；小劑量組患者使用小劑量甲潑尼龍治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)治療前后美國脊髓損傷協(xié)會(American spinal injury association，ASIA)評分，包括運(yùn)動功能、痛覺及觸覺等指標(biāo)，得分越高，表示功能恢復(fù)越好；(2)預(yù)后指標(biāo)，包括排尿恢復(fù)時間、自行下地行走時間及肌力改善2級的時間；(3)臨床療效，分為治愈(癱瘓肢體恢復(fù)至獨(dú)立行走，能夠自主控制大小便)、顯效(癱瘓恢復(fù)至持物能走)、有效(肌力和大小便功能好轉(zhuǎn)，但仍無法行走，或存在大小便功能障礙)和無效(肌力及大小便功能無明顯變化或死亡)4個級別，總有效率=(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；(4)藥品不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)立對照組或?qū)φ战M非甲潑尼龍的文獻(xiàn)；動物性實(shí)驗(yàn)研究；診斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整且重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、PubMed、Web of science、EMBase及the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為1995年1月至2019年3月。中文關(guān)鍵詞主要包含“甲基潑尼松龍”“甲強(qiáng)龍”“甲潑尼龍琥珀酸鈉”及“急性脊髓炎”等；英文關(guān)鍵詞主要有“Methylprednisolone”“Solumedrol”“Methylprednisolone Sodium Succinate”及“acute myelitis”等。同時，采用手工檢索方式對相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，防止漏篩文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員平行獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，按照預(yù)先設(shè)定的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別對文題和摘要進(jìn)行閱覽和初篩，之后進(jìn)一步閱讀原文全文進(jìn)行復(fù)篩。采用Excel軟件進(jìn)行提取資料的整理、儲存，提取的資料主要包括作者、文章發(fā)表年份、入組患者基線、治療方案及結(jié)局指標(biāo)。對于文獻(xiàn)納入與排除或信息提取中不一致的結(jié)果，交由第3名研究員判斷和決定是否納入。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

為評估納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Cochane系統(tǒng)評價手冊5.1.0的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，包括是否為隨機(jī)分配系列的生成、是否存在分配隱藏、對患者及試驗(yàn)人員是否使用盲法、對結(jié)局評估者是否實(shí)行盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報告和其他偏倚等條目。若文中研究均滿足上述7個條目，則為低度偏倚(A級)；若1條或多條滿足則為中度偏倚(B級)；7條均完全不滿足則為高度偏倚(C級)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對得到的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行Meta分析。二分類變量指標(biāo)使用比值比(OR)作為合并統(tǒng)計(jì)量，描述多個研究的合并結(jié)果；連續(xù)型變量指標(biāo)使用均數(shù)差(MD)為合并統(tǒng)計(jì)量；以上2種統(tǒng)計(jì)結(jié)果均合并展示其95%置信區(qū)間(CI)。同時，采用χ2檢驗(yàn)評估各研究間的異質(zhì)性，P>0.10且I2<50%，表明各研究間異質(zhì)性較低，使用固定效應(yīng)模型合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并分析存在異質(zhì)性的原因。采用倒漏斗圖對選擇性、低質(zhì)量性、真實(shí)異質(zhì)性及假象等發(fā)表性偏倚進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

共檢索得到116篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)39篇，初篩后獲得文獻(xiàn)77篇；進(jìn)一步通過閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)62篇，復(fù)篩后獲得文獻(xiàn)15篇；最后通過閱讀全文剔除不符合要求的文獻(xiàn)7篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[6-13]進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的8篇文獻(xiàn)[6-13]均為中文文獻(xiàn)，且均為隨機(jī)對照性試驗(yàn)；共涉及798例患者，其中大劑量組患者335例，小劑量組患者463例；患者均為入院接受治療的急性脊髓炎患者，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；均無退出或失訪病例及隨訪等信息記錄；大劑量組患者使用甲潑尼龍1次1 000 mg，1日1次；小劑量組患者使用甲潑尼龍1次500 mg，1日1次；療程多為5 d，見表1。8篇文獻(xiàn)[6-13]均提及且聲明采用隨機(jī)數(shù)字表法，故是否說明隨機(jī)方法而導(dǎo)致的選擇性偏倚為“低風(fēng)險”；均未提及分配隱藏，故是否說明分配隱藏而導(dǎo)致的選擇性偏倚為“未知風(fēng)險”；均未明確提及盲法的實(shí)施，故實(shí)施偏倚和測量偏倚為“未知風(fēng)險”；均不存在數(shù)據(jù)不完整、樣本遺失等現(xiàn)象，故均為“低風(fēng)險”；均未提及選擇性報告和其他偏倚，故均為“未知風(fēng)險”，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：①ASIA評分(運(yùn)動功能評分、痛覺評分及觸覺評分)；②神經(jīng)功能恢復(fù)時間(排尿恢復(fù)時間、自行下地行走時間及肌力改善2級的時間)；③臨床總有效率；④藥品不良反應(yīng)

Note：①ASIA score(motor function score, pain score and tactile score); ②nerve function recovery time(urination recovery time, self-walking time and muscle strength recovery time); ③total effective rate; ④adverse drug reactions

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ASIA評分：7篇文獻(xiàn)[6-9，11-13]報告了治療前后患者的ASIA評分，包括運(yùn)動功能評分、痛覺評分和觸覺評分等，各研究間異質(zhì)性均較低(I2=13%，Chi2=6.88，P=0.33；I2=0%，Chi2=0.61，P=1.00；I2=0%，Chi2=2.18，P=0.90)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，大劑量組患者的運(yùn)動功能評分(WMD=-4.97，95%CI=-5.84～-4.10，P<0.000 01)、痛覺評分(WMD=-5.24，95%CI=-6.03～-4.46，P<0.000 01)和觸覺評分(WMD=-6.92，95%CI=-7.85～-5.99，P<0.000 01)均明顯高于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。說明與小劑量甲潑尼龍相比，大劑量甲潑尼龍?jiān)诟纳萍毙约顾柩谆颊逜SIA評分方面具有更好的臨床效果。

2.3.2 神經(jīng)功能恢復(fù)時間：7篇文獻(xiàn)[6-9，11-13]報告了患者的神經(jīng)功能恢復(fù)時間，包括排尿恢復(fù)時間、自行下地行走時間和肌力改善2級的時間，各研究間異質(zhì)性較高(I2=88%，Chi2=41.23，P<0.000 01；I2=78%，Chi2=26.88，P=0.000 2；I2=92%，Chi2=59.80，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，大劑量組患者的排尿恢復(fù)時間(WMD=-6.92，95%CI=3.24～7.52，P<0.000 01)、自行下地行走時間(WMD=5.46，95%CI=3.73～7.18，P<0.000 01)和肌力改善2級的時間(WMD=-0.02，95%CI=1.46～3.90，P<0.000 01)明顯短于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。說明與小劑量甲潑尼龍相比，大劑量甲潑尼龍?jiān)诟纳萍毙约顾柩谆颊叩纳窠?jīng)功能等方面具有顯著優(yōu)勢。

2.3.3 臨床療效：4篇文獻(xiàn)[9-10，12-13]報告了治療無效率和總有效率，報告無效率的各研究間異質(zhì)性較高(I2=80%，P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；報告總有效率的各研究間異質(zhì)性較低(I2=26，P=0.25)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，大劑量組患者的無效率明顯低于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.10，95%CI=0.03～0.40，P=0.001)；大劑量組患者的總有效率為小劑量組的3.27倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.68，95%CI=1.95～2.78，P<0.000 1)，見表2。

表2 兩組患者結(jié)局指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果

2.3.4 安全性：僅1篇文獻(xiàn)[9]明確表明治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，僅有程度不等的胃腸道不適、血糖及血壓升高，經(jīng)相應(yīng)處理后均緩解；同時，未發(fā)現(xiàn)因藥品不良反應(yīng)而中途退出研究者。其余文獻(xiàn)均未關(guān)注藥品不良反應(yīng)。雖然本研究中甲潑尼龍的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但其在治療急性脊髓炎過程中的安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3.5 發(fā)表偏倚：針對排尿恢復(fù)時間、總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，以O(shè)R為中心，各樣本點(diǎn)較為分散，倒漏斗圖不對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖3。但是，Egger檢驗(yàn)結(jié)果表明，各研究間無明顯的發(fā)表偏倚(P排尿恢復(fù)時間=0.38；P總有效率=0.14)，產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因可能與本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少引起的檢驗(yàn)效力不足等因素有關(guān)。

A.排尿恢復(fù)時間；B.總有效率A.urination recovery time; B.total effective rate

3 討論

急性脊髓炎是臨床較多見的一種脊髓炎，具有發(fā)病急、預(yù)后差和致殘率高等特點(diǎn)，其臨床病理變化主要包括髓鞘脫失、腫脹及鄰近淋巴細(xì)胞明顯增生、病變等[14]。文獻(xiàn)報道，急性脊髓炎的發(fā)病原因尚不清楚，推測并非因直接感染所致，而可能與病毒感染后所誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)等密切相關(guān)[15]。多年來，皮質(zhì)類固醇激素、免疫球蛋白及B族維生素等一直是急性脊髓炎的常用治療藥物，其中以地塞米松等皮質(zhì)類固醇激素最為多用[16]。常規(guī)劑量的地塞米松治療急性脊髓炎，雖然能取得一定療效，但所需療程長、神經(jīng)功能缺損恢復(fù)慢，加之不良反應(yīng)多，目前已較少應(yīng)用[17]。甲潑尼龍取而代之，成為臨床上治療急性脊髓炎的主要藥物。甲潑尼龍主要臨床作用在于抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，其分解過程較為緩慢，且作用效果較為持久，一般用于關(guān)節(jié)腔等部位靜脈注射，或充分溶解于葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中通過靜脈滴注方式給藥。因甲潑尼龍的半衰期較短，在治療過程中，需加大藥物的使用劑量，即大劑量沖擊療法[18-19]。

為探討大劑量甲潑尼龍治療急性脊髓炎的有效性與安全性，本研究采用Meta分析方法進(jìn)行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，與小劑量甲潑尼龍(1次500 mg，1日1次)比較，大劑量甲潑尼龍(1次1 000 mg，1日1次)能有效提高急性脊髓炎患者的運(yùn)動功能、觸覺及痛覺等ASIA評分，縮短患者排尿恢復(fù)時間、自行下地行走時間及肌力改善2級的時間，改善患者的神經(jīng)功能，提高臨床治愈率，且不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果進(jìn)一步明確了大劑量甲潑尼龍的臨床療效及安全性，可為臨床急性脊髓炎的治療提供一定的參考。

同時，本研究也存在一些局限性和不足：(1)納入的8篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，國外目前尚無直接探討大劑量甲潑尼龍對急性脊髓炎治療效果的研究，滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)相對較少，樣本量較小，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足；(2)大部分研究的樣本量相對偏小，難以發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍?jiān)谥委熯^程中引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)；(3)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所有研究均未透露是否采用意向性分析及是否有選擇性報告偏倚，可能會產(chǎn)生選擇性偏倚和測量偏倚；(4)納入研究中急性脊髓炎患者使用的藥物在含量、濃度、配伍方式、注射劑溶劑和貯藏溫度等方面均存在一定差異性。上述因素均有可能影響本研究的結(jié)論和分析，因此，有必要開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)對本研究進(jìn)行更新和完善，進(jìn)一步綜合評價大劑量甲潑尼龍的療效與安全性，為其應(yīng)用于急性脊髓炎的治療提供科學(xué)依據(jù)。

最后，由于甲潑尼龍常與0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液配伍使用，對于配伍穩(wěn)定性問題的研究，目前國內(nèi)外仍然比較缺乏。因此，后期在配置和使用中還應(yīng)加強(qiáng)甲潑尼龍?jiān)谂湮橐褐蟹€(wěn)定性和相容性的考察與評估，以保障臨床合理用藥，減少藥源性危害的發(fā)生風(fēng)險。