韓玉惠，楊雅玲，盧武生

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○九醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院神經(jīng)內科，福建 漳州 363000)

腦梗死(cerebral infarction，CI)具有高致殘率、高致死率等特征，給家庭、社會帶來嚴重危害[1]。CI發(fā)病后腦壞死組織不可逆轉，患者功能、意識恢復依賴于半暗帶殘存神經(jīng)元。胞磷膽堿鈉注射液是腦循環(huán)改善藥物，可通過提高腦局部組織血氧供給，保護缺血缺氧神經(jīng)組織[2]。但近年來大量研究結果顯示，CI發(fā)病后氧化應激損傷在神經(jīng)元損傷中發(fā)揮了關鍵作用，并促進缺血半暗帶發(fā)展，是患者預后的重要影響因素[3-4]。丁苯酞氯化鈉注射液是我國自主研發(fā)的新型抗腦缺血藥，具有改善腦能量代謝及缺血腦區(qū)微循環(huán)、抑制神經(jīng)細胞凋亡和調節(jié)氧化反應等多重作用[5-6]。已有研究從用藥安全性、神經(jīng)功能改善等方面，探討丁苯酞氯化鈉注射液對CI的治療效果，但鮮見丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液對氧化應激及血液流變學的研究。JAK2/STAT3信號轉導通路是機體氧化應激主要調節(jié)通路之一，參與CI患者神經(jīng)功能氧化損害過程?；诖耍狙芯客ㄟ^JAK2/STAT3信號轉導通路、血液流變學及神經(jīng)功能等方面，探討丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液治療老年CI的效果，旨在為臨床完善方案提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月至2019年5月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○九醫(yī)院收治的老年CI患者60例。納入標準：符合CI診斷標準[7]；經(jīng)腦CT、磁共振成像診斷確診；年齡≥60歲；首次發(fā)??；神志清楚，病情穩(wěn)定；單發(fā)病灶；患者、家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：伴出血性疾病者；存在凝血功能障礙者；CI急性期者；既往有腦損傷史者；伴嚴重肝腎功能障礙者；有精神癥狀者；有本研究藥物禁忌證者。采用簡單隨機化分組方法分為觀察組和對照組，每組30例。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]予以基礎治療，如：阿托伐他汀鈣片，1次20 mg，1日1次；阿司匹林腸溶片，1次100 mg，1日1次等。根據(jù)患者個體情況給予對癥治療，限酒戒煙，調整不良飲食、生活方式等。(1)對照組患者加用胞磷膽堿鈉注射液(規(guī)格：2 ml∶0.1 g)0.5 g+10%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1日1次。(2)觀察組患者加用丁苯酞氯化鈉注射液(規(guī)格：100 ml∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g)聯(lián)合胞磷膽堿注射液治療；胞磷膽堿注射液用法、用量同對照組；丁苯酞氯化鈉注射液1次25 mg，靜脈滴注，1日2次，單次靜脈滴注時間≥50 min，用藥間隔≥6 h。10 d為1個療程，兩組患者均持續(xù)治療1個療程后觀察效果。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。(2)神經(jīng)功能：以美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)進行評估，包括意識、面癱、語言、走路及四肢肌力等，總分0～42分，得分越高表示神經(jīng)功能越差。(3)日常生活能力：以Barthel指數(shù)評估，總分100分，根據(jù)評分分為重度依賴(≤40分)、中度依賴(41～60分)、輕度依賴(61～99分)和無依賴(100分)。(4)血液流變學指標：包括血漿黏度、全血黏度、血小板聚集率及纖維蛋白原。(5)血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。(6)血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總抗氧化能力(T-AOC)水平。(7)JAK2/STAT3信號轉導通路相關蛋白表達：采取蛋白免疫印跡法檢測JAK2、P-JAK2及P-STAT3表達水平。

1.4 療效評定標準

根據(jù)NIHSS評分變化評估療效，基本控制：癥狀、體征基本或完全消失，NIHSS評分降低>90%～100%，病殘0級；顯效：癥狀、體征顯著緩解，NIHSS評分降低>45%～90%，病殘1—3級；有效：癥狀、體征有改善，NIHSS評分降低18%～45%，病殘4—5級；無效：癥狀、體征無顯著緩解，NIHSS評分降低<18%，病殘6級及以上?？傆行?(基本控制病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者NIHSS評分明顯低于對照組，Barthel指數(shù)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較分)

2.3 兩組患者治療前后血液流變學指標水平比較

治療前，兩組患者血漿黏度、全血黏度、血小板聚集率及纖維蛋白原水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血漿黏度、全血黏度、血小板聚集率及纖維蛋白原水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血液流變學指標水平比較

2.4 兩組患者治療前后BDNF、NGF、GSH-Px及T-AOC水平比較

治療前，兩組患者血清BDNF、NGF、GSH-Px及T-AOC水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清BDNF、NGF、GSH-Px及T-AOC水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后BDNF、NGF、GSH-Px及T-AOC水平比較

2.5 兩組患者治療前后JAK2/STAT3信號轉導通路相關蛋白水平比較

治療前，兩組患者JAK2、P-JAK2及P-STAT3表達水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者JAK2、P-JAK2及P-STAT3表達水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后JAK2/STAT3信號轉導通路相關蛋白水平比較

3 討論

CI是老年群體高發(fā)疾病之一，極易導致患者神經(jīng)、肢體功能障礙，甚至病死[8]。目前，臨床提倡早期改善腦組織血氧供給、調節(jié)血液流變學，以抑制病情進展，改善預后。

胞磷膽堿鈉注射液是腦代謝激活劑，能通過介導卵磷脂合成降低外周血脂質，增強腦組織血流循環(huán)，是CI重要輔助治療藥物[9]。但臨床長期實踐結果發(fā)現(xiàn)，CI發(fā)病、發(fā)展機制復雜，且受個體差異化影響，即使胞磷膽堿注射液足療程用藥，仍存在部分患者神經(jīng)功能恢復欠佳[10]。本研究在常規(guī)治療基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液可將CI治療總有效率提高至90.00%，能進一步恢復患者的神經(jīng)功能，改善日常生活能力，與楊秀生[11]的報道一致。丁苯酞主要成分為消旋-3-正丁基苯酞，屬人工合成消旋體，經(jīng)機體吸收能阻斷CI所誘發(fā)的多個病理環(huán)節(jié)，且能直接作用于梗死區(qū)細胞內線粒體，調節(jié)呼吸鏈生理過程，改善腦氧代謝。一項回顧性研究結果顯示，血液流變學異常、繼發(fā)性腦神經(jīng)損傷是CI預后不良獨立危險因素[12]。BDNF、NGF對缺血缺氧性腦損傷神經(jīng)元具有保護作用，可阻斷CI時神經(jīng)元凋亡過程。張建國[13]的研究結果證實，外源性補充神經(jīng)營養(yǎng)物質對縮小局部腦缺血所致梗死面積具有積極作用，但其屬生物制品價格相對較高，且存在致敏反應，臨床應用受限。對CI的研究結果發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可促進血清BDNF、NGF水平升高，且治療組患者NIHSS評分顯著降低[14]。推測加用丁苯酞能通過刺激缺血腦組織BDNF、NGF表達，促進缺損的神經(jīng)功能恢復。本研究結果顯示，加用丁苯酞氯化鈉注射液治療的觀察組患者療程結束后的血漿黏度、全血黏度、血小板聚集率及纖維蛋白原水平明顯低于常規(guī)治療的對照組患者，且血清BDNF、NGF水平改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。因此，進一步改善血流動力學、提高腦保護作用可能是丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液促進CI康復的機制之一，但促進BDNF、NGF mRNA表達的具體過程需更多基礎研究深入探討。

此外，腦缺血后再灌注損傷是一種機體氧化應激的急性表現(xiàn)，已有研究結果證實，氧化應激是引起神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的關鍵因素[15]。JAK2/STAT3信號轉導通路是氧化應激信號通路之一，楊永祥等[16]對108只創(chuàng)傷性腦損傷大鼠的研究結果證實，該通路可通過激活下游因子表達而發(fā)揮炎癥、凋亡和氧化應激等調節(jié)作用。CI再灌注損傷形成中，腫瘤壞死因子、白細胞介素1及白細胞介素6等炎癥因子大量生成，并發(fā)揮了關鍵作用，而眾多炎癥因子表達需通過JAK2/STAT3等信號通路轉導才可發(fā)揮效應[17]。本研究結果顯示，CI發(fā)生后JAK2/STAT3信號轉導通路激活，表現(xiàn)為JAK2、P-JAK2及P-STAT3高表達，神經(jīng)功能損害。有學者通過免疫組化法檢測大鼠腦缺血再灌注損傷后不同時間STAT蛋白表達，結果顯示，損傷24 h后缺血側腦組織STAT蛋白檢測陽性，半暗帶區(qū)最顯著，表達持續(xù)1周[18]。Song等[19]的研究結果發(fā)現(xiàn)，再灌注損傷后腦組織神經(jīng)元中JAK2/STAT3信號轉導通路相關蛋白活化；P-STAT31-/-小鼠損傷體積較野生型鼠縮小。推測JAK2/STAT3信號轉導通路激活可能是機體的一種應激保護性防御反應，但隨病情進展誘發(fā)炎癥瀑布反應而加重腦神經(jīng)組織損害，形成惡性循環(huán)。相關研究結果顯示，JAK2/STAT3信號轉導通路正常水平的活化利于神經(jīng)細胞生存，但過度活化則促進神經(jīng)細胞凋亡[20]。本研究推測與此結論相似。JAK2、P-JAK2及P-STAT3是JAK2/STAT3信號轉導通路的重要信號分子，調控細胞增殖、分化等生理過程，CI患者腦組織受缺氧、炎癥損害等病理刺激，腦、神經(jīng)細胞凋亡-新生失衡，激活JAK2/STAT3信號轉導通路過表達。常規(guī)方案基礎上加用丁苯酞能通過進一步改善腦組織血氧供給，挽救可逆性腦、神經(jīng)組織細胞，糾正局部組織正常生理活性，并促使機體反饋調節(jié)JAK2/STAT3信號轉導作用，降低JAK2、P-JAK2及P-STAT3表達，緩解氧化應激，形成良性循環(huán)。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液通過進一步改善血液流變學、緩解氧化應激，提高腦保護效果，強化治療效果，有效改善了CI患者的神經(jīng)功能，提高了患者的日常生活能力。