周燦燦，楊文卓

(1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2.上海市天山路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)學(xué)科，上海 200051； 3.上海市同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科，上海 200065)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)指肝臟持續(xù)發(fā)生組織損傷、修復(fù)反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)合成降解與沉積不均衡導(dǎo)致的肝臟病理改變，是由多種因素綜合作用的結(jié)果[1]。一般來(lái)說(shuō)，肝纖維化是可逆的，但若得不到有效的治療，其可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，難以逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生命安全。近年來(lái)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)成為防治非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的新思路，腸道微生態(tài)失衡可通過(guò)“腸-肝軸”[2]和“二次打擊”[3]機(jī)制促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)與肝纖維化的發(fā)生，而口服腸道益生菌配合常規(guī)治療常能取得更佳的治療效果。朱文正[4]對(duì)350例NAFLD患者進(jìn)行分組治療的研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上長(zhǎng)期口服益生菌片有助于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善肝纖維化程度。RPR是指紅細(xì)胞分布寬度(RDW)與血小板計(jì)數(shù)(PLT)的比值，RDW與機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等諸多機(jī)體病理生理過(guò)程相關(guān)，PLT也會(huì)隨著某些疾病原因而發(fā)生變化。已有研究結(jié)果證實(shí)，RDW、PLT與NAFLD的嚴(yán)重程度及肝纖維化進(jìn)展有關(guān)，脂肪肝分度越嚴(yán)重的患者，RPR越高[5-6]。張春花[7]的研究結(jié)果指出，益生菌強(qiáng)化的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輔助治療有利于腸道菌群平衡，可改善患者血清白蛋白、血紅蛋白、RDW及PLT等指標(biāo)水平，增強(qiáng)患者的免疫功能?；谏鲜隼碚摚狙芯刻接懥四c道益生菌輔助治療對(duì)NAFLD患者RPR及肝纖維化的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年1月至2019年3月上海市長(zhǎng)寧區(qū)天山社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收治的NAFLD患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝學(xué)組2010年修訂的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；無(wú)飲酒史或折合乙醇攝入量，男性<140 g/周、女性<70 g/周；影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；患者及家屬依從性高，對(duì)治療方式均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<30歲或>80歲者；患有心、腦、血管、腎及肺等其他器官或系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤者；患有精神病或意識(shí)障礙者；依從性差者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組65例。研究組患者中，男性41例，女性24例；年齡39～73歲，平均(52.45±4.26)歲；病程0.8～9.6年，平均(3.62±0.87)年。對(duì)照組患者中，男性45例，女性20例；年齡34～75歲，平均(49.37±6.36)歲；病程1.1～8.5年，平均(3.44±0.92)年。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

入組患者均行血清生化指標(biāo)、RDW、PLT及肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)。對(duì)照組患者給予NAFLD門診常規(guī)治療，即健康宣教、低脂少糖飲食、適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)量≥4次/周，累計(jì)鍛煉時(shí)間≥150 min/周)；同時(shí)，口服保肝藥益肝靈片(規(guī)格：0.24 g)，1次2片，1日3次。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(規(guī)格：210 mg)，口服，1次420 mg，1日2次。兩組患者干預(yù)時(shí)間均為2個(gè)月，且均建立個(gè)人電子檔案及門診隨訪記錄冊(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者干預(yù)前后RPR及體重指數(shù)(BMI)的差異。RPR=RDW(fL)/PLT(×109/L)。(2)比較兩組患者干預(yù)前后肝纖維化指標(biāo)的差異：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周血5 ml，離心處理后取上清液以放射免疫法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)及層粘連蛋白(LN)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者干預(yù)前后RPR、BMI水平比較

干預(yù)前，兩組患者RPR、BMI水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，兩組患者RPR、BMI水平均較干預(yù)前有所降低；且研究組患者RPR、BMI水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者干預(yù)前后RPR、BMI水平比較

注：與同組干預(yù)前比較，□P<0.05；與對(duì)照組干預(yù)后，☆P<0.05

Note: vs. the same group before intervention,□P<0.05; vs. the control group after intervention,☆P<0.05

2.2 兩組患者干預(yù)前后肝纖維化指標(biāo)水平比較

干預(yù)前，兩組患者HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C及LN水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，兩組患者HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C及LN水平較干預(yù)前明顯降低，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后肝纖維化指標(biāo)水平比較

注：與同組干預(yù)前比較，■P<0.05；與對(duì)照組干預(yù)后比較，*P<0.05

Note: vs. the same group before intervention,■P<0.05; vs. the control group after intervention,*P<0.05

3 討論

NAFLD是全球范圍內(nèi)常見的慢性肝病，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展以及人們生活工作壓力的增大，NAFLD的發(fā)病率逐年攀升且向低齡化發(fā)展。有調(diào)查結(jié)果顯示，正常健康人群NAFLD的發(fā)病率約為10%～30%，其中一部分人群可進(jìn)一步發(fā)展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，甚至肝纖維化和肝硬化，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[10]。因而，積極探索有效的治療方案，緩解NAFLD患者病情的發(fā)展以改善預(yù)后具有重要的臨床意義。但是，NAFLD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外研究暫無(wú)明確的闡述，大多處于假說(shuō)層面，尚無(wú)實(shí)質(zhì)性的臨床試驗(yàn)得以說(shuō)明，這也導(dǎo)致NAFLD的治療缺乏一定的針對(duì)性[11-13]。

近年來(lái)，越來(lái)越多對(duì)腸道微生態(tài)與NAFLD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究在有效開展，并且取得了理想的成果。研究結(jié)果指出，腸道菌群一般以微生物群落結(jié)構(gòu)的形態(tài)相對(duì)穩(wěn)定地存在于機(jī)體的微生物區(qū)，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，可減弱機(jī)體維生素合成、解毒作用及藥物代謝等功能，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷加重；同時(shí)，腸道微生態(tài)失衡也可引發(fā)腸道屏障功能受損，菌落轉(zhuǎn)移及其產(chǎn)物引起機(jī)體異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡壞死，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展[14-15]。另一方面，腸道菌落失衡可產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素，內(nèi)毒素是介導(dǎo)多種肝損傷的重要因素，通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)途徑、細(xì)胞因子和活性氧等過(guò)程，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展[16-17]。此外，常越等[18]與張靜雯等[19]的研究結(jié)果也指出，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸道黏膜滲透性增加及細(xì)菌、內(nèi)毒素移位等能導(dǎo)致NASH的發(fā)生，而反過(guò)來(lái)，NASH患者腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生或加劇更加刺激肝損傷，進(jìn)而形成惡性循環(huán)?；诖?，有學(xué)者指出，采用腸道益生菌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡輔助治療，有利于降低腸道通透性和肝纖維化程度，抑制炎癥反應(yīng)，提高NAFLD治療的臨床療效，改善患者肝功能，與本研究結(jié)果相符[20]。

本研究中，研究組患者在常規(guī)治療NAFLD方案基礎(chǔ)上加用腸道益生菌輔助治療后，肝纖維化指標(biāo)HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C及LN水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；說(shuō)明腸道益生菌有利于肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，緩解NAFLD患者病情發(fā)展。這可能是由于益生菌有利于調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防有害菌群的過(guò)度生長(zhǎng)，抑制腸道黏膜屏障功能的損壞和內(nèi)毒素的移位，進(jìn)而減少肝實(shí)質(zhì)性細(xì)胞的損傷。這在石勇明等[21]的研究中得以體現(xiàn)，其研究結(jié)果指出，肝硬化患者口服益生菌聯(lián)合臨床常規(guī)治療能有效調(diào)節(jié)其腸道菌群，形成緊密的生物學(xué)屏障，降低血漿內(nèi)毒素的含量，改善患者肝功能。曹少鋒等[22]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)膽固醇代謝過(guò)程改善小鼠NAFLD病情，具體機(jī)制為：益生菌通過(guò)激活FXR-FGF15通路調(diào)節(jié)膽汁酸代謝；通過(guò)下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2表達(dá)水平，抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶表達(dá)，減少膽固醇的生成，從而起到改善NAFLD的作用。

另外，近年來(lái)不少學(xué)者對(duì)肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展與局部腫瘤進(jìn)展(local tumor progression，LTP)以及RDW的關(guān)系進(jìn)行研究，并取得了理想的效果。葛琴等[23]通過(guò)對(duì)比健康人群與肝硬化患者血小板參數(shù)發(fā)現(xiàn)，二者在LTP、平均血小板體積、血小板壓積及血小板分布寬度等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此推測(cè)血小板參數(shù)的改變?cè)谝欢ǔ潭壬峡梢苑从掣闻K受損的程度。李月等[24]探討了不同程度肝損傷患者RDW的差異，指出外周血RDW的增加與肝損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)患者肝損傷程度的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者RPR水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示益生菌對(duì)于肝臟疾病患者體內(nèi)RDW和PLT也有一定的影響。分析其原因：RDW是反映紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的參數(shù)，當(dāng)肝臟細(xì)胞脂肪變性時(shí)，可使紅細(xì)胞變形，使其流動(dòng)性變小并降低其可塑性。NAFLD患者肝纖維化發(fā)生后，肝內(nèi)血管內(nèi)徑變小，紅細(xì)胞流經(jīng)肝臟血管時(shí)受壓變形，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的彈性蛋白重新分布，進(jìn)而致使RDW增加[25]。同時(shí)，NAFLD患者肝功能可能受到一定程度的損傷，導(dǎo)致血脂偏高，致使血液黏度增加，在血管內(nèi)形成微血栓，導(dǎo)致血小板釋放功能降低[26]。因此，RPR指數(shù)與NAFLD患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，RPR指數(shù)越小，NAFLD病情越輕，反之亦然。

綜上所述，腸道益生菌輔助治療NAFLD可有效降低患者RPR、BMI以及肝纖維化指標(biāo)水平，可促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，有利于控制病情進(jìn)展。