翁海美，林明靜，周麗霞

(海南省人民醫(yī)院新生兒科，海南 ?？?570311)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是指在圍產(chǎn)期出現(xiàn)新生兒窒息造成的腦缺氧缺血性損害，發(fā)病率在活產(chǎn)足月兒中占比1%～2%。其不僅是新生兒窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥，而且可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙，重則出現(xiàn)腦癱或死亡，已引起臨床醫(yī)師及家屬的高度關(guān)注[1]。由于重度新生兒HIE病情相對(duì)嚴(yán)重，病死率高，且存活兒致殘率(腦癱、遺留神經(jīng)發(fā)育障礙等)較高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可高達(dá)55%～73%，預(yù)后相對(duì)差[2]。雖然目前臨床通過(guò)早期評(píng)估與治療干預(yù)能夠一定程度促進(jìn)該類患兒預(yù)后改善，但有關(guān)研究[3]指出：影響重度新生兒HIE的預(yù)后因素較多，臨床治療干預(yù)仍缺乏針對(duì)性。當(dāng)前已有研究報(bào)道新生兒HIE預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但針對(duì)重度新生兒HIE預(yù)后的影響因素研究尚少?；诖?，本研究主要分析影響重度新生兒HIE預(yù)后的臨床相關(guān)因素，以期為制定針對(duì)性治療干預(yù)措施、改善患兒預(yù)后提供依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2016年1月至2019年4月本院診治的重度HIE患兒134例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HIE符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)顱腦CT檢查確診，臨床分度為重度：昏迷、肌張力松軟或間歇性伸肌張力增高、反射消失、生后12h內(nèi)出現(xiàn)驚厥且可呈持續(xù)狀態(tài)、瞳孔不對(duì)稱或擴(kuò)大并對(duì)光反射遲鈍；②母孕期體??；③無(wú)家族遺傳病史；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①早產(chǎn)兒(胎齡<37周)；②先天性心肺疾?。虎鄞x性疾??；④隨訪6個(gè)月內(nèi)失訪病例。

1.2 治療方法:嚴(yán)格按照“三支持、二對(duì)癥”原則進(jìn)行治療：維持血糖、血?dú)狻⒀獕悍€(wěn)定，控制驚厥、降顱壓。根據(jù)患兒具體情況及癥狀給予亞低溫治療或高壓氧治療。新生兒期后定期隨訪，必要時(shí)給予早期干預(yù)與康復(fù)治療：聽覺(jué)、視覺(jué)、爬行等刺激，語(yǔ)言聽力、智力等訓(xùn)練，藥物干預(yù)為胞二磷膽堿、腦活素等。

1.3 研究方法:回顧性收集患兒臨床資料：性別、胎齡、出生體重、分娩方式、Apgar評(píng)分、臟器損傷情況、開始治療日齡、血清tau蛋白水平等。患兒均隨訪6個(gè)月，無(wú)失訪病例，統(tǒng)計(jì)預(yù)后情況。預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①生命體征平穩(wěn)；②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征均消失；③肌張力正常；④原始反射正常；⑤可正常進(jìn)食母乳；⑥瞳孔對(duì)光反射正常。上述6項(xiàng)均符合的存活患兒視為預(yù)后良好，不符合、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)育異常、死亡患兒視為預(yù)后不良。根據(jù)預(yù)后情況將134例患兒分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，進(jìn)一步結(jié)合臨床資料分析影響重度HIE患兒預(yù)后的相關(guān)因素。

2 結(jié) 果

2.1 重度HIE患兒一般資料及預(yù)后情況:本研究134例重度HIE患兒中，男73例，女61例；胎齡37～41周，平均(39.25±5.84)周；出生體重2.54～4.21kg，平均(3.46±0.45)kg；分娩方式：剖宮產(chǎn)45例，陰道分娩89例。隨訪結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示，預(yù)后良好103例(76.87%)，預(yù)后不良31例(23.13%)。預(yù)后不良組中包括4例死亡，占比2.99%。

2.2 影響重度HIE患兒預(yù)后的單因素分析:單因素分析顯示，重度HIE預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒的性別、胎齡、出生體重、分娩方式、1min Apgar評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而5min Apgar評(píng)分、臟器損傷、開始治療日齡、血清tau蛋白水平比較中，預(yù)后不良組5min Apgar評(píng)分低于預(yù)后良好組，臟器損傷≥2個(gè)者占比高于預(yù)后良好組，開始治療日齡<48h占比低于預(yù)后良好組，血清tau蛋白≥8ng/L者占比高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 影響重度HIE患兒預(yù)后的單因素分析n(%)

表2 各因素行Logistic回歸分析的分類變量編碼

2.3 影響重度HIE患兒預(yù)后的多因素Logistic回歸分析:以重度HIE患兒“預(yù)后”為因變量(賦值：0=預(yù)后良好，1=預(yù)后不良)，以“5min Apgar評(píng)分、臟器損傷≥2個(gè)、開始治療日齡、血清tau蛋白水平”為自變量，納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，5 min Apgar評(píng)分≤3分(OR=58.658，95% CI=6.984～492.682)、臟器損傷≥2個(gè)(OR=31.145，95% CI=3.522～275.415)、開始治療日齡≥48h(OR=33.747，95% CI=5.992～190.066)、血清tau蛋白≥8ng/L(OR=5.846，95% CI=1.372～24.918)是影響重度HIE患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2、3。

表3 影響重度HIE患兒預(yù)后的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

新生兒HIE臨床表現(xiàn)為肢體張力改變、反射異常等，是新生兒期危害較大的疾病，尤其重度HIE多導(dǎo)致患兒運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)育異常、死亡，存活兒可留有視聽障礙、腦癱、癲癇、共濟(jì)失調(diào)等嚴(yán)重后遺癥，加重社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，影響我國(guó)整體人口素質(zhì)的提升。HIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多。據(jù)Abdelaziz等[4]研究報(bào)道，宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)程異常、羊水污染等均是新生兒HIE發(fā)病的危險(xiǎn)因素。且資料顯示，重度HIE的核心發(fā)病機(jī)制與宮內(nèi)窘迫、新生兒缺氧等有關(guān)，而多種分子信號(hào)通路參與該機(jī)制的調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響患兒預(yù)后[5]。本研究隨訪6個(gè)月結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示，預(yù)后良好103例(76.87%)，預(yù)后不良31例(23.13%)，預(yù)后不良組中包括4例死亡，占比2.99%。提示重度HIE有較多患兒出現(xiàn)近期不良預(yù)后。因此，探尋影響重度HIE患兒預(yù)后的具體影響因素，為重度HIE患兒的早期針對(duì)性治療和及時(shí)干預(yù)提供依據(jù)，對(duì)臨床工作及該類患兒預(yù)后改善具有重要意義。

本研究單因素分析顯示，5min Apgar評(píng)分、臟器損傷、開始治療日齡、血tau蛋白水平與重度HIE患兒不良預(yù)后有關(guān)；而與性別、胎齡、出生體重、分娩方式、1 min Apgar評(píng)分無(wú)關(guān)。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，5 min Apgar評(píng)分≤3分(OR=58.658，95% CI=6.984～492.682)、臟器損傷≥2個(gè)(OR=31.145，95% CI=3.522～275.415)、開始治療日齡≥48h(OR=33.747，95% CI=5.992～190.066)、血tau蛋白≥8ng/L(OR=5.846，95% CI=1.372～24.918)是影響重度HIE患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素。①Apgar評(píng)分：Apgar評(píng)分主要通過(guò)評(píng)估皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及運(yùn)動(dòng)、反射情況判斷新生兒窒息狀況，普遍應(yīng)用于臨床。相關(guān)研究表明，5min Apgar評(píng)分≤3分預(yù)示患兒重度窒息且存在并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、病死的風(fēng)險(xiǎn)。Apgar評(píng)分持續(xù)較低，提示窒息程度無(wú)明顯減輕，可引起低氧血癥、酸中毒，使得血液重新分布，重度患兒剩余堿、血糖等明顯異常，腦能量代謝衰竭，進(jìn)而造成腦水腫、細(xì)胞損傷，重則死亡。該階段應(yīng)及時(shí)進(jìn)行復(fù)蘇治療，改善預(yù)后。②臟器損傷：相關(guān)資料顯示，重度HIE并發(fā)臟器功能損傷的幾率更高，腦、肺、心損傷發(fā)生率均可高于60%。另有研究表明，伴多臟器損傷的HIE患兒預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)性更高[6]。而重度HIE病情、窒息程度相對(duì)重，可導(dǎo)致肝、腎、心、腦等不同程度損害，同時(shí)伴電解質(zhì)紊亂，易加重患兒機(jī)體負(fù)擔(dān)，造成不良預(yù)后。③開始治療日齡：Alsina等[7]研究報(bào)道，早期進(jìn)行亞低溫等治療，可顯著降低重度HIE患兒病死率、致殘率，改善預(yù)后效果。新生兒大腦可塑性、代償功能較強(qiáng)，信號(hào)傳導(dǎo)快，若發(fā)病早期給予良性刺激能夠正向引導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，促進(jìn)腦功能代償適應(yīng)，降低后遺癥發(fā)生率。且資料顯示，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在嬰兒出生后12h內(nèi)可出現(xiàn)，重度HIE患兒呈進(jìn)行性加重，48h內(nèi)進(jìn)行干預(yù)是關(guān)鍵，反之可能對(duì)預(yù)后不利[8]。這為本研究提供了依據(jù)。④血清tau蛋白：tau蛋白是微管相關(guān)蛋白，廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)。重度HIE時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)元損傷，使得tau蛋白自神經(jīng)軸突大量釋放，引起血清tau蛋白水平異常增高。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，缺氧缺血性腦損傷大鼠皮質(zhì)、腦室周圍白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血清tau蛋白水平呈同向增加，tau蛋白可反映腦損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損害程度[9]。另有資料顯示，血清tau蛋白水平高的HIE患兒不良預(yù)后率高，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率大；而重度HIE患兒血清tau蛋白表達(dá)顯著高于輕度、中度HIE患兒[10]。因此，密切監(jiān)測(cè)tau蛋白水平有助于提示重度HIE患兒預(yù)后，而關(guān)于如何調(diào)節(jié)tau蛋白水平以減輕其對(duì)重度HIE患兒預(yù)后的不利影響還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)明確。

綜上所述，5min Apgar評(píng)分≤3分、臟器損傷≥2個(gè)、開始治療日齡≥48h、血清tau蛋白≥8ng/L的重度HIE患兒發(fā)生預(yù)后不良的危險(xiǎn)性更高，臨床應(yīng)加強(qiáng)針對(duì)性監(jiān)護(hù)與及時(shí)干預(yù)。鑒于本研究樣本量不大，為單中心研究，可能影響結(jié)果普遍性，故今后有待進(jìn)一步結(jié)合長(zhǎng)期隨訪情況實(shí)施大樣本、多中心的研究檢驗(yàn)。