白海燕，郝旭蕊，李娜，劉凱娟，李維康，楊倩

(1.河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院/河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 石家莊 050091)

慢性萎縮性胃炎(CAG)是內(nèi)外病因共同作用導(dǎo)致胃固有黏膜受損，伴或不伴腸上皮化生、異型增生的一種消化系統(tǒng)疾病[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染是導(dǎo)致慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生的重要病因，根除Hp可有效改善胃黏膜的炎癥、萎縮病變[2-3]。同時(shí)，血清胃蛋白酶原(PG)、胃泌素-17(G-17)聯(lián)合血清抗Hp抗體分型檢測(cè)可對(duì)不同人群胃癌發(fā)生率評(píng)估，是一項(xiàng)有意義的胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。臨床上治療Hp感染常采用標(biāo)準(zhǔn)的四聯(lián)殺菌療法，但存在易復(fù)發(fā)、耐藥性高等問(wèn)題，臨床療效欠佳[5]?；瘽峤舛痉街委烠AG療效確切，本研究通過(guò)觀察化濁解毒方治療CAG伴Hp感染患者的Hp根除率、臨床療效及對(duì)PG、CagA等相關(guān)指標(biāo)的影響，進(jìn)一步探討化濁解毒方治療CAG的作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年1月河北省中醫(yī)院的120例CAG伴Hp感染門(mén)診患者。采取隨機(jī)數(shù)字表法將120例受試者分為治療組和對(duì)照組各60例。治療組中男36例，女24例；年齡23～65歲，平均(45.17±13.40)歲；病程6個(gè)月至10 a，平均(6.76±1.59)a。對(duì)照組中男32例，女28例；年齡24～63歲，平均(47.79±11.16)歲；病程8個(gè)月至12 a，平均(6.98±1.07)a。2組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CAG的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及胃鏡、病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[1]擬定。

Hp感染評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[6]，超基準(zhǔn)值(DOB)>4確診為Hp感染。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)依照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]擬定濁毒內(nèi)蘊(yùn)證。主癥：胃脘痞悶、疼痛，舌質(zhì)紅，苔黃厚膩。次癥：噯氣,吞酸,口干口苦,大便黏膩不爽,脈弦滑或弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②5≤DOB≤25；③年齡20～70歲；④首次進(jìn)行殺菌治療；⑤患者自愿參加，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并胃及十二指腸潰瘍、上消化道出血或合并有心腦血管病變患者；②胃黏膜有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變者，或病理診斷懷疑有惡變傾向者；③合并心、腦、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性系統(tǒng)疾?。虎苋焉锘蛘卟溉槠趮D女；⑤正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)；⑥不能主動(dòng)配合者；⑦近1個(gè)月服用其他治療CAG、Hp的藥物者。

2 方法

2.1 治療方法

治療組：化濁解毒方(當(dāng)歸12 g，白芍10 g，厚樸10 g，白花蛇舌草12 g，全蝎6 g，川芎10 g，黃芩6 g，佩蘭12 g，茵陳12 g，茯苓10 g),上腹疼痛劇烈者，加延胡索9 g；脅痛者，加川楝子10 g；反酸者，加海螵鞘9 g。由河北省中醫(yī)院煎藥室煎制，取汁300 mL，每日1劑，分早晚飯后2次口服。

對(duì)照組：對(duì)照組先予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)殺菌療法服用2周[6]，雷貝拉唑腸溶膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司)每次20 mg，每日2次，阿莫西林分散片(中諾藥業(yè)有限公司)每次1 g，每日2次，克拉霉素片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)0.5 g，每日2次，枸櫞酸鉍鉀顆粒(廣州白云山制藥股份有限公司)每次1 g，每日4次，繼予安慰劑(焦糖色、食用香精、蔗糖八乙酸脂加原方1/20合制)口服，由河北省中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制，取汁300 mL，每日1劑，早晚飯后口服。

2組療程均為3個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，將主癥：胃脘痞悶、疼痛，舌質(zhì)紅，苔黃厚膩根據(jù)無(wú)、輕、中、重分為0、2、4、6分；次癥：噯氣、吞酸、口干口苦、大便黏膩不爽根據(jù)無(wú)、輕、中、重分為0、1、2、3分。

2.2.2 胃鏡黏膜征象積分 根據(jù)《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[7]制定胃鏡黏膜征象積分標(biāo)準(zhǔn)：黏膜花斑、血管顯露、黏膜粗糙、糜爛、出血點(diǎn)、黏膜結(jié)節(jié)狀/顆粒狀，按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。

2.2.3 病理學(xué)組織改變積分 依據(jù)《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定病理學(xué)組織改變積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，其中萎縮、腸化分為無(wú)、輕度、中度、重度，分別計(jì)0、3、6、9分，而慢性炎癥、活動(dòng)性分別計(jì)0、1、2、3分。

2.2.4 血清G-17、PGⅠ、PGⅡ、幽門(mén)螺桿菌毒力因子(CagA、VacA及UreB)水平檢測(cè) 分別在治療前后采集受試者的血清，血清PG通過(guò)重慶科斯邁生物科技有限公司生產(chǎn)生化分析儀(型號(hào):SMART300)進(jìn)行檢測(cè)，采用芬蘭Biohit公司試劑盒；G-17通過(guò)上海市賽默飛世爾儀器有限公司生產(chǎn)的Multiskan FC型酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)，采用深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司試劑盒；幽門(mén)螺桿菌毒力因子(CagA、VacA及UreB)檢測(cè)運(yùn)用免疫印跡法，采用深圳伯勞特生物制品有限公司試劑盒。

2.2.5 Hp根除率 在治療6周、治療3個(gè)月時(shí)采用13C紅外光譜儀(安徽養(yǎng)和醫(yī)療器械設(shè)備有限公司生產(chǎn)，型號(hào)YH08)進(jìn)行13C尿素呼氣試驗(yàn)。

2.2.6 復(fù)發(fā)率 隨訪6個(gè)月，觀察受試者Hp的復(fù)發(fā)情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，△P<0.05，△△P<0.01。

3.2 2組治療前后胃鏡黏膜征象積分比較

結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后胃鏡黏膜征象積分比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，△△P<0.01。

3.3 2組治療前后病理組織學(xué)積分比較

結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后病理組織學(xué)積分比較

注：與治療前比較,*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，△△P<0.01。

3.4 2組治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較

結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，△P<0.05，△△P<0.01。

3.5 2組治療前后相關(guān)Hp毒力因子陽(yáng)性率比較

結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后相關(guān)Hp毒力因子陽(yáng)性率比較(n=60,%)

注：與治療前比較，治療組CagA2=50.714，VacA2=22.182，UreB2=11.760,對(duì)照組CagA2=48.682，VacA2=22.092，UreB2=10.987，**P<0.01；2組比較，CagA2=2.401，VacA2=0.049，UreB2=0.794，△P<0.05，△△P<0.01。

3.6 2組治療后Hp根除率比較

結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 2組治療后Hp根除率比較(n=60)

3.7 2組復(fù)發(fā)率比較

隨訪6個(gè)月，復(fù)發(fā)率情況見(jiàn)表7。

表7 2組復(fù)發(fā)率比較

注：2組比較，2=4.654，△△P<0.01。

4 討論

一般認(rèn)為，CAG是由“正常黏膜→慢性胃炎→萎縮→腸上皮化生→異型增生→胃癌”發(fā)展而來(lái)[9]，世界衛(wèi)生組織將Hp定為胃癌的Ⅰ類(lèi)致癌原，認(rèn)為Hp感染是目前預(yù)防胃癌最重要的可控危險(xiǎn)病因，根除Hp是預(yù)防胃癌的一級(jí)措施[10]。臨床治療CAG伴Hp感染患者，以病因、個(gè)性化對(duì)癥治療為主，但CAG具有多發(fā)性、反復(fù)發(fā)作、機(jī)制不明等特點(diǎn)，Hp耐藥率逐年升高，易復(fù)發(fā)[11]，臨床療效欠佳。Hp實(shí)為一種特殊的外邪，其侵襲人體，首犯脾胃，致脾胃運(yùn)化失司，內(nèi)蘊(yùn)濕熱[12]。CAG伴Hp感染患者，機(jī)體正氣不足，受外邪侵襲，脾胃受損，水谷停滯，化生痰濁、水濕，郁而化熱，毒為熱之漸，濁為濕之甚，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)阻滯，升降失常，臨床常見(jiàn)胃脘痞悶、脹痛、噯氣、嘔吐等癥狀。李佃貴教授認(rèn)為濁毒既是一種病理產(chǎn)物，又是致病因素，濁毒之邪膠結(jié)人體，引起臟腑、組織和器官的濁化[13]。

在20世紀(jì)90年代，有學(xué)者提出PG檢測(cè)是胃黏膜的“血清學(xué)活檢”[14]。血清胃蛋白酶原中包括PGⅠ、PGⅡ，存在于尿液、血清和胃液中[15]。當(dāng)胃黏膜由慢性炎癥向萎縮、腸化、異型增生發(fā)展過(guò)程中，由于幽門(mén)腺細(xì)胞取代了正常分泌功能的主細(xì)胞，PGⅡ的水平升高，PGⅠ的水平降低，故PGⅠ/PGⅡ?yàn)樨?fù)比值。當(dāng)慢性胃炎發(fā)展為CAG時(shí)，PGⅡ水平逐漸升高，PGⅠ、PGR數(shù)值降低[16]。胃泌素可營(yíng)養(yǎng)黏膜，提高血液充盈度。當(dāng)胃竇部黏膜出現(xiàn)腸化、異增時(shí)，G-17水平低下[17]。胃蛋白酶原和G-17不僅有助于醫(yī)者判斷慢性萎縮性胃炎的程度和部位，還作為一項(xiàng)非侵襲的檢測(cè)手段去篩查胃癌。Hp能夠分泌數(shù)種毒力因子，包括VacA、CagA、UreB、IceA、DupA等，在眾多毒力因子中VacA和CagA是引發(fā)胃癌的高危因子，UreB蛋白不僅是主要毒力因子，還是重要的保護(hù)性抗原[18]。臨床上Hp抗體分型：將VacA和/或CagA抗體陽(yáng)性定為Ⅰ型；VacA和CagA抗體陰性，UreB陽(yáng)性定為Ⅱ型[19]。CagA以磷酸化或非磷酸化形式同至少10余種宿主細(xì)胞組分相互作用，干擾上皮細(xì)胞分化，CagA水平高的Hp與胃癌密切相關(guān)[20]；VacA通過(guò)刺激自噬、活性氧物質(zhì)積累、細(xì)胞死亡等影響上皮細(xì)胞[21]，因此，VacA和CagA抗體陽(yáng)性的Ⅰ型幽門(mén)螺桿菌能引起組織炎癥、萎縮、潰瘍等病變。而Ⅱ型幽門(mén)螺桿菌毒力作用小，不產(chǎn)生毒力菌株，對(duì)組織傷害作用小，感染后多為慢性炎癥改變[22]。

本研究運(yùn)用化濁解毒方，方中佩蘭、茵陳化濁解毒共為君藥；白花蛇舌草、黃芩清熱解毒共為臣藥；川芎行氣開(kāi)郁活血，當(dāng)歸行血補(bǔ)血，白芍柔肝止痛，助氣血運(yùn)行；茯苓祛痰化濁，厚樸行氣化滯；全蝎走竄之性以散濁毒共為佐使藥，全方共奏化濁解毒、行氣健脾之功。本文研究結(jié)果顯示，化濁解毒方可明顯緩解胃脘痞悶、胃痛、噯氣、口干口苦等癥狀，還可明顯改善出血、糜爛、粗糙等胃鏡表現(xiàn)和病理組織學(xué)的萎縮、腸化改變。2組治療后Hp根除率比較，治療6周時(shí)，化濁解毒方的Hp根除率低于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)殺菌療法；治療3個(gè)月，化濁解毒方效果明顯優(yōu)于對(duì)照組；且隨訪6個(gè)月，化濁解毒方的復(fù)發(fā)率8.3%，標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)殺菌療法為13.6%。針對(duì)化濁解毒方治療CAG伴Hp感染失敗的16例患者進(jìn)行DOB值分析，其13C呼氣試驗(yàn)的DOB值集中在21～25，而標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)殺菌療法中殺菌失敗的患者DOB值無(wú)明顯規(guī)律，故臨床治療DOB值5～20的Hp患者，建議采用中藥湯劑化濁解毒方治療，根除率高，復(fù)發(fā)率低；DOB值21～25的Hp患者，初次殺菌治療，仍建議采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)殺菌療法。化濁解毒方能明顯改善患者臨床癥狀、緩解胃鏡下黏膜病變，升高PGⅠ、PGR水平，降低G-17、PGⅡ水平，同時(shí)可降低CagA、VacA及UreB陽(yáng)性率，說(shuō)明化濁解毒方治療CAG的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平，削弱Hp毒力有關(guān)。

本研究初步發(fā)現(xiàn)化濁解毒方具有一定的臨床療效，且無(wú)毒副作用，為進(jìn)一步有效治療CAG提供了一定的思路，但是由于樣本量較少，患者的地域較局限，所以為證明其有效性，還需要與不同地區(qū)的醫(yī)院進(jìn)行多中心聯(lián)合研究，同時(shí)可以進(jìn)行細(xì)胞分子學(xué)研究，探索中藥起效的作用機(jī)制。