樊建華

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110032）

代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）是以糖和脂肪代謝紊亂為核心的一組癥候群，是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，目前認(rèn)為胰島素抵抗為MS的核心機(jī)制。

同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hcy升高與冠心病、外周血管疾病及腦血管疾病等多種疾病密切相關(guān)[1-2]。

目前尚缺乏以北方城區(qū)人群為研究對(duì)象進(jìn)行的Hcy與MS相關(guān)性的研究。本研究通過對(duì)沈陽(yáng)市城區(qū)35～64 歲居民Hcy與MS及其組分的關(guān)系進(jìn)行分析，旨在對(duì)MS的預(yù)防及早期篩查提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入?yún)⑴c遼寧省沈陽(yáng)市城區(qū)居民動(dòng)脈硬化及其相關(guān)疾病調(diào)查的居民，該研究采用整群抽樣方法，2011年4月—2013年4月在遼寧省沈陽(yáng)市北塔社區(qū)對(duì)35～64 歲常住居民（居住時(shí)間≥5 年）進(jìn)行動(dòng)脈硬化及其相關(guān)疾病的流行病學(xué)調(diào)查。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有研究對(duì)象在試驗(yàn)開始之前均已簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近2周未服用過葉酸、維生素B12、維生素B6、利尿劑、口服避孕藥等；(2)妊娠、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、心力衰竭；(3)嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全[eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]；(4)急慢性感染、惡性腫瘤；(5)資料不完整者。所有研究對(duì)象均按平時(shí)飲食習(xí)慣進(jìn)食。

1.2 研究方法 研究對(duì)象均進(jìn)行心腦血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的問卷調(diào)查、體格檢查和清晨空腹血樣本采集。標(biāo)準(zhǔn)化問卷內(nèi)容包括人口學(xué)特征、個(gè)人史、家族史、生活方式、用藥史等，所有調(diào)查員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)。吸煙的定義：每天至少吸1 支，吸煙≥1 年。體重經(jīng)電子體重計(jì)測(cè)量，精確至0.1 kg。身高取直立位測(cè)量，精確至0.1 cm。腰圍取直立位測(cè)量，以臍與髂前上脊連線中點(diǎn)為準(zhǔn)。

血樣收集為隔夜空腹（＞12 h），使用自動(dòng)生化儀（奧林帕斯AU640）分析肝功能、腎功能、血糖、Hcy、脂代謝指標(biāo)[總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）]。

MS診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考國(guó)際糖尿病聯(lián)盟MS的臨床檢出標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)人群的實(shí)際情況，將腰圍以外MS的成分定義如下：TG水平升高：≥150 mg/dL（1.7 mmol/L），或已接受針對(duì)性治療。HDL降低或已接受針對(duì)性治療：男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L），女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）。血壓升高：收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg，或已接受降壓治療或已被診斷為高血壓?？崭寡巧撸嚎崭寡恰?00 mg/dL（5.6 mmol/L）或已被診斷為糖尿病。腰圍男性＞90 cm，女性＞80 cm。上述5個(gè)因素中檢出任意3個(gè)即為MS[3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；分類變量采用百分比（%）表示。連續(xù)型變量的兩組間比較，正態(tài)分布者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；連續(xù)型變量的多組間比較，正態(tài)分布者采用方差分析，非正態(tài)分布者采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。分類變量的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元回歸及Logistic回歸進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 納入本研究的35～64 歲居民共2 178 名，基本臨床資料見表1。MS罹患率為39.72%，MS組年齡、吸煙比例、體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）、腰圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TC、TG、血糖、Hcy顯著高于非代謝綜合征（NMS）組（P＜0.001），HDL明顯低于NMS組（P＜0.001）。男性吸煙比例、BMI、腰圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TG、空腹血糖、Hcy高于女性（P＜0.05），TC、HDL、LDL低于女性（P＜0.05）。（表1）

表1 研究對(duì)象一般資料比較

2.2 不同MS組成因素個(gè)數(shù)者的Hcy比較 與健康人群比較，隨著MS組成因素個(gè)數(shù)的增加，Hcy明顯增加（P＜0.001）。（表2）

表2 具有不同MS組成因素個(gè)數(shù)人群的Hcy水平比較（μmol/L，±s）

表2 具有不同MS組成因素個(gè)數(shù)人群的Hcy水平比較（μmol/L，±s）

注：與健康人群比較，*P＜0.05；與具有1種MS組成因素者比較，#P＜0.05；與具有2種MS組成因素者比較，◆P＜0.05；與具有3種MS組成因素者比較，★P＜0.05；與具有4種MS組成因素者比較，●P＜0.05。

M S組成因素個(gè)數(shù) H c y健康人 1 2.1 3±0.6 4 1種M S組成因素 1 5.6 8±1.0 1*2種M S組成因素 1 6.5 6±1.1 5*#3種M S組成因素 1 7.8 5±1.0 5*#◆4種M S組成因素 1 8.3 2±1.2 8*#◆★5種M S組成因素 2 0.0 2±1.8 9*#◆★●

2.3 僅有1種MS組成因素者Hcy與健康人比較 對(duì)僅有1種MS組成因素者進(jìn)行分析，TG升高者、HDL降低者、血壓升高者、血糖升高者、腰圍升高者的Hcy明顯高于健康人（P＜0.001）。（表3）

表3 僅有1種MS組成因素者Hcy水平與健康人比較（μmol/L，±s）

表3 僅有1種MS組成因素者Hcy水平與健康人比較（μmol/L，±s）

注：與健康人群比較，***P＜0.001。

MS組成因素 Hcy TG升高 16.08±1.06***HDL降低 16.69±1.04***血壓升高 18.06±1.14***血糖升高 17.12±0.83***腰圍升高 16.80±0.82***健康人 12.13±0.64

2.4 Hcy與MS組成因素相關(guān)性分析 逐步回歸分析顯示，Hcy的影響因素是腰臀比（B＝1.86，P＜0.001）、BMI（B＝0.81，P＜0.001）、收縮壓（B＝0.18，P＜0.001）、舒張壓（B＝0.78，P＜0.001）、血糖（B＝0.69，P＜0.001）、TG（B＝0.31，P＜0.001）、HDL（B＝－1.072，P＜0.001）。Logistic回歸分析顯示Hcy升高者更易患MS（OR＝2.14，P＜0.001）。

3 討論

隨著生活方式的改變，MS發(fā)病率逐年增高，且成為心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，早期識(shí)別MS及其危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義。本研究中MS罹患率為39.72%，略高于既往研究結(jié)果[4]，可能由于研究進(jìn)行的時(shí)間及納入研究的人群在地區(qū)分布、生活方式特點(diǎn)等方面存在差異，以及各研究采用的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)不同造成結(jié)果的差異。

高同型半胱氨酸血癥可能通過促進(jìn)炎癥、增加氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙及平滑肌細(xì)胞增殖等機(jī)制致動(dòng)脈硬化，是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。本研究發(fā)現(xiàn)MS者的Hcy明顯高于NMS者，提示Hcy與MS存在關(guān)聯(lián)?？赡苡捎贛S者維生素B6（代謝輔助因子）、維生素B12（甲硫氨酸合成酶的輔酶）及葉酸（體內(nèi)甲基供體）缺乏，使各種甲硫氨酸代謝酶活性降低，導(dǎo)致Hcy代謝失調(diào)，不能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，從滯留的細(xì)胞內(nèi)釋放入血，導(dǎo)致其血清水平升高。

Hcy與原發(fā)性高血壓及MS的關(guān)系密切，近年來引起廣泛關(guān)注。80%以上的高血壓患者同時(shí)合并MS，在MS人群中高血壓的發(fā)生率高達(dá)75.14%，而在高血壓患者人群中MS的發(fā)生率為46.13%，遠(yuǎn)高于普通人群的17.14%[6]。在原發(fā)性高血壓中，同時(shí)伴有血Hcy升高稱為H型高血壓，我國(guó)高血壓人群中約75%伴有血漿Hcy升高[7]，高同型半胱氨酸血癥對(duì)高血壓具有協(xié)同作用，近年我國(guó)H型高血壓的患病比例不斷增高，由此引發(fā)的MS的發(fā)生率也逐年增高，因此對(duì)于高血壓患者，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注Hcy水平，加強(qiáng)高同型半胱氨酸血癥的檢出率，并及時(shí)給予干預(yù)處理，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)血壓升高與Hcy升高相關(guān)，且收縮壓及舒張壓的升高均與Hcy升高相關(guān)，與其他研究結(jié)果一致[8]。高同型半胱氨酸血癥已被多項(xiàng)研究證實(shí)為高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，且慢性血壓升高會(huì)引起動(dòng)脈僵硬度增加，累及腎臟血管時(shí)會(huì)造成Hcy分解代謝和排出異常，從而增加血漿Hcy水平[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)Hcy可能通過如下機(jī)制致高血壓：血Hcy水平升高在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)過度蓄積時(shí)，可直接和間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能；Hcy可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素，同時(shí)抑制一氧化氮的合成，降低其生物活性，促進(jìn)其降解，造成血液中內(nèi)皮素與一氧化氮濃度失調(diào)，使血管舒張反應(yīng)異常，擴(kuò)血管物質(zhì)減少，縮血管物質(zhì)增加，總外周血管阻力增加；Hcy升高可以促進(jìn)彈力纖維的溶解和膠原纖維的合成，改變血管壁中兩種纖維的固定比例，促進(jìn)血管平滑肌增殖，導(dǎo)致血管重構(gòu)，從而改變動(dòng)脈壁的彈性，使動(dòng)脈僵硬度增加[10]。

Hcy與糖尿病的關(guān)系備受關(guān)注，本研究發(fā)現(xiàn)血糖升高與Hcy升高相關(guān)。相似的研究也發(fā)現(xiàn)高Hcy與糖尿病有關(guān)，糖尿病患者Hcy顯著高于健康對(duì)照者，且Hcy與糖耐量異常存在顯著相關(guān)性[11]，Hcy在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與2型糖尿病周圍血管病變嚴(yán)重程度有關(guān)，血漿高Hcy合并MS更易發(fā)生糖尿病周圍血管病變[12]，這也提示Hcy可能與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，因此對(duì)于糖尿病患者，盡早檢測(cè)并及時(shí)處理高同型半胱氨酸血癥，可能延緩并發(fā)癥的發(fā)生。高血糖狀態(tài)可刺激機(jī)體分泌的胰島素增多，在正常代謝情況下，胰島素作為一種促合成激素，可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)化。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用減弱，導(dǎo)致高Hcy的發(fā)生[13]。Hcy可通過調(diào)控β細(xì)胞基因的表達(dá)，影響胰島β細(xì)胞的功能，參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展，伴有高同型半胱氨酸血癥的糖尿病患者與Hcy水平正常的患者相比，存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗；血清胰島素可能通過影響5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶和胱硫醚-β-合成酶的活性，對(duì)Hcy的代謝起到重要作用，高Hcy可通過細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激致內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷[14]。國(guó)外一項(xiàng)研究[15]發(fā)現(xiàn)，空腹胰島素含量與Hcy血清濃度呈正相關(guān)，排除年齡、性別等影響因素后，此關(guān)聯(lián)性依然存在，并且分析發(fā)現(xiàn)Hcy與胰島素抵抗指數(shù)也有同樣的相關(guān)性，胰島素抵抗是MS的核心機(jī)制，該研究認(rèn)為Hcy與MS聯(lián)系的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是胰島素抵抗。Hcy與MS的關(guān)聯(lián)尚需進(jìn)一步研究解釋其機(jī)制。

肥胖是心腦血管代謝疾病的主要危險(xiǎn)因素，中心性肥胖是診斷MS的必要條件。與既往研究結(jié)論一致，本研究發(fā)現(xiàn)腹型肥胖與Hcy呈正相關(guān)，多項(xiàng)研究[16]均證實(shí)中心性肥胖與Hcy水平獨(dú)立相關(guān)。MS的核心機(jī)制是胰島素抵抗，腰圍和BMI在臨床中常作為胰島素抵抗的評(píng)估指標(biāo)。肥胖尤其是中心性肥胖可以導(dǎo)致高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病，誘發(fā)并加重胰島素抵抗，胰島素抵抗又促進(jìn)了MS相關(guān)因素的發(fā)展。而脂代謝紊亂所帶來的脂毒性能夠損傷血管內(nèi)皮，加重動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)展。中心性肥胖者Hcy較高可能與血漿葉酸與B族維生素的含量有關(guān)[17]。此外，肥胖者由于外源性因素如運(yùn)動(dòng)的缺乏、久坐和脂肪攝入量增加，可能影響與Hcy代謝相關(guān)的多種因素，導(dǎo)致Hcy水平升高。

本研究在僅有1種MS組成因素者中，發(fā)現(xiàn)Hcy在高TG及低HDL者中升高，回歸分析發(fā)現(xiàn)Hcy與TG、HDL存在相關(guān)性。國(guó)內(nèi)研究[18]通過對(duì)高脂血癥患者與血脂正常對(duì)照者的血脂與血Hcy關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與HDL呈負(fù)相關(guān)。然而，國(guó)外研究的結(jié)論與本研究存在差異，有研究[19]發(fā)現(xiàn)血Hcy水平與TG相關(guān)，但與LDL、TC關(guān)系不顯著。研究結(jié)果的差異可能由于納入人群的不同，目前尚需大規(guī)模臨床研究證實(shí)Hcy與血脂的相關(guān)性。有研究[20]發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者的葉酸和維生素B12水平低于血脂正常者，Hcy高于血脂正常者，因此葉酸和維生素B12可作為高脂血癥患者高同型半胱氨酸血癥的標(biāo)志。Hcy與血脂的關(guān)系及其相互作用機(jī)制尚需更多的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步明確。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)Hcy與MS存在相關(guān)性，隨著MS組成因素的增加，Hcy增高。Hcy在預(yù)測(cè)MS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有重要的作用，對(duì)于MS高危患者更應(yīng)及早篩查Hcy水平。對(duì)于MS者，在改善生活方式及積極控制傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，并有效控制Hcy水平，為心腦血管疾病的及時(shí)診斷和早期預(yù)警提供新的指標(biāo)和思路。