劉安全， 李杰， 代苗英， 陳挺， 馬登揚(yáng)， 吳小芬

麗水市中心醫(yī)院泌尿外科(浙江麗水 323000)

非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)是一種泌尿外科較為常見的惡性腫瘤，在新發(fā)膀胱癌患者中占75%～85%[1]，目前針對此類患者均以經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除手術(shù)(TURBT)+膀胱灌注等保留膀胱治療方案為主[2-3]，但仍然無法完全避免腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)，特別是高危NMIBC，治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大[4]。探尋一種既安全又能保證效果的膀胱灌注藥物，是高危NMIBC患者行TURBT治療后康復(fù)的關(guān)鍵。吉西他濱是一種常見的膀胱灌注藥物，其能夠與體內(nèi)代謝物進(jìn)行特異性結(jié)合，優(yōu)點(diǎn)為抗瘤譜廣、無交叉耐藥性及低毒性等[5-7]。有研究報(bào)道，選擇膀胱熱灌注可以使化療藥物的熱動力學(xué)增強(qiáng)，將熱療與化療結(jié)合，比常溫灌注效果更好[8]。因此，為進(jìn)一步證實(shí)吉西他濱膀胱常溫灌注與熱灌注，對高危NMIBC患者化療的有效性及安全性，筆者開展了此研究，以期為今后臨床工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇麗水市中心醫(yī)院泌尿外科2013年1月至2015年12月期間收治的高危NMIBC患者160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前通過膀胱鏡和病理檢查明確確診；(2)腫瘤分期Ta/T1期，病理分級Ⅰ～Ⅲ級，且未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移；(3)符合TURBT手術(shù)指征；(4)未出現(xiàn)其他器官并發(fā)癥；(5)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他尿路并發(fā)癥/尿路腫瘤；(2)合并精神類疾病/既往有精神病史，預(yù)計(jì)無法完成治療及隨訪者；(3)對吉西他濱過敏；(4)治療配合度不高者；(5)研究資料缺失者。按照治療方法的不同分為A組84例，B組76例；其中A組男44例，女40例；年齡35～72歲，平均(58.57±9.02)歲；Ta期46例，T1期38例；腫瘤直徑≤3 cm 51例，>3 cm 33例；首發(fā)51例，復(fù)發(fā)33例。B組男42例，女34例；年齡33～75歲，平均(58.14±8.34)歲；Ta期40例，T1期36例；腫瘤直徑≤3 cm 45例，>3 cm 31例；首發(fā)48例，復(fù)發(fā)28例。兩組患者基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組患者均完善術(shù)前相關(guān)檢查后行TURBT手術(shù)治療，根據(jù)患者具體病情選擇硬膜外麻醉/全身麻醉，取截石位，切除膀胱腔內(nèi)腫瘤及其基底，達(dá)深肌層，切除范圍離腫瘤邊緣2 cm左右，術(shù)畢采用無菌生理鹽水(加熱至37℃左右)清洗膀胱，對取出的可疑組織進(jìn)行活體組織檢查，并將標(biāo)本送病理科。

A組灌注方法：術(shù)后即刻給予吉西他濱膀胱熱灌注。取1 000 mg吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè))溶入裝有500 mL 0.9%氯化鈉溶液的儲液袋中，置入恒溫箱加熱至50℃?zhèn)溆?考慮連接管會衰減5～7℃左右)；患者采用平臥位，對會陰行常規(guī)消毒，留置三腔超滑抗菌導(dǎo)尿管，排凈膀胱內(nèi)尿液后連接體腔熱灌注治療儀(型號：BR-TRG-I，廣州保瑞)，將治療儀進(jìn)水端與尿管中孔連接，出水端與側(cè)孔連接，先向膀胱內(nèi)注入約300 mL灌注液(患者感覺到尿意為佳)，將輸出溫度、流速分別設(shè)置為45℃、300 mL/min，給予循環(huán)灌注，治療過程中可采用調(diào)節(jié)溫度/流速的方式，確保灌注液溫度維持在43℃左右，治療完畢留下100 mL灌注液在患者膀胱內(nèi)，讓其自行排出。每次治療2 h，1次/周，治療8次后改成1次/月，總療程為1年。

B灌注方法：術(shù)后即刻給予吉西他濱膀胱常溫灌注。取1 000 mg吉西他濱溶入裝有500 mL 0.9%氯化鈉溶液的儲液袋中，在常溫狀態(tài)在給予1次灌注，其余方法均與A組相同。

1.3 觀察與評價(jià) 兩組患者治療完成后均進(jìn)行為期2年的隨訪，每3個(gè)月進(jìn)行1次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、泌尿系超聲及膀胱鏡檢等檢查，1年之后為每6個(gè)月進(jìn)行1次相關(guān)檢查。一旦復(fù)發(fā)則結(jié)束隨訪。(1)對比兩組患者治療1年后的臨床效果。完全緩解：腫瘤未見轉(zhuǎn)移，且無殘余，同時(shí)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陰性；部分緩解：腫瘤未見轉(zhuǎn)移，且腫塊縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定：腫塊體積無顯著改變；進(jìn)展：腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或腫塊體積變大[9]。(2)對比兩組患者隨訪期間癌癥復(fù)發(fā)情況(復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間)、癌癥復(fù)發(fā)進(jìn)展情況(進(jìn)展率及進(jìn)展時(shí)間)。癌癥復(fù)發(fā)：經(jīng)病理活檢再次發(fā)現(xiàn)膀胱癌病灶；癌癥復(fù)發(fā)時(shí)間：行TURBT手術(shù)后至復(fù)發(fā)的時(shí)間；癌癥復(fù)發(fā)進(jìn)展：復(fù)發(fā)后腫瘤級別/腫瘤分期比治療前更高；癌癥復(fù)發(fā)進(jìn)展時(shí)間：行TURBT手術(shù)后至癌癥復(fù)發(fā)進(jìn)展的時(shí)間。(3)記錄兩組患者相關(guān)不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組高危NMIBC患者治療1年后的臨床效果 A組患者治療1年后臨床效果顯著優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.870，P=0.004)。見表1。

表1 兩組高危NMIBC患者治療1年后的臨床效果 例(%)

2.2 兩組高危NMIBC患者癌癥復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)進(jìn)展情況對比 A組患者隨訪期間癌癥復(fù)發(fā)率顯著低于B組，復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)進(jìn)展時(shí)間顯著長于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。正常、復(fù)發(fā)及進(jìn)展的病理情況對比見圖1。

項(xiàng)目例數(shù)復(fù)發(fā)率[例(%)]復(fù)發(fā)時(shí)間(月)進(jìn)展率[例(%)]進(jìn)展時(shí)間(月)A組8410(11.90)16.08±4.113(3.57)20.61±6.74B組7619(25.00)14.36±3.144(5.26)18.28±6.172/t值4.6112.9900.0182.273P值0.0320.0030.8920.024

2.3 兩組高危NMIBC患者不良反應(yīng)情況對比 A組患者不良反應(yīng)率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=7.211,P=0.007)。見表3。

3 討論

因NMIBC具有高復(fù)發(fā)性，在行TURBT術(shù)后均需給予膀胱灌注長期化療。既往多以絲裂霉素與卡介苗(BCG)等化療藥物為主，但大量研究證實(shí)絲裂霉素的化療效果會受到很多因素的影響(如灌注時(shí)間、尿液pH值、藥物粘度、稀釋度等)，藥物有效吸收量<30%[10]。BCG被作為中高危NMIBC TURBT術(shù)后膀胱灌注的金標(biāo)準(zhǔn)，不過其不良反應(yīng)較多，易出現(xiàn)過敏、耐藥等問題，最終導(dǎo)致治療失敗[11]。有報(bào)道提示，TURBT術(shù)后采用絲裂霉素與BCG膀胱灌注，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率最高可達(dá)61%，且有癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，特別是高危NMIBC患者[12]。因此，探尋一種安全有效的高危NMIBC TURBT術(shù)后膀胱灌注方案極為重要。

吉西他濱一種新型化療藥物，也是一種新的胞嘧啶核苷衍生物，其對細(xì)胞周期的抑制具有極高特異性，在進(jìn)入細(xì)胞后能與RNA及DNA快速整合，對DNA合成的S細(xì)胞具有殺傷作用，且能有效阻斷細(xì)胞G1向S期增殖；此外吉西他濱還具有毒副作用低、抗腫瘤譜廣、機(jī)制獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)。在治療方法方面，通常以吉西他濱膀胱常溫灌注及熱灌注為主，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，將灌注溫度及循環(huán)灌注速度提高后并未增加任何風(fēng)險(xiǎn)，可使藥物溶解濃度提高，有利于藥物更好吸收[13]。而且熱療可使細(xì)胞內(nèi)代謝發(fā)生改變，對癌細(xì)胞DNA造成損傷，最終促使其更快凋亡。另外，熱療還能將機(jī)體免疫應(yīng)答激活，進(jìn)行模擬發(fā)熱，誘導(dǎo)熱休克蛋白生成，激活自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(也稱DC細(xì)胞)，觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)?？偠灾?，熱灌注將化療與局部熱療相聯(lián)合，在對腫瘤細(xì)胞造成直接殺傷的同時(shí)，還能使藥物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用加強(qiáng)，再配合循環(huán)灌注的沖刷，進(jìn)一步減少殘余腫瘤細(xì)胞的黏附數(shù)量。而藥物不良反應(yīng)方面，朱金燕等[14]學(xué)者報(bào)道，化學(xué)性膀胱炎是吉西他濱化療所致的主要不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛及肉眼或鏡下血尿，可能原因?yàn)榧魉麨I刺激膀胱黏膜組織，導(dǎo)致膀胱黏膜出現(xiàn)化學(xué)性炎癥而引發(fā)；其觀察組為吉西他濱常溫灌注，且針對的是非高危NMIBC患者，但2年復(fù)發(fā)率高達(dá)27.50%，而本研究使用常溫灌注的對照組2年復(fù)發(fā)率也高達(dá)25.00%，由此可見吉西他濱常溫灌注雖比其他藥物(如羥基喜樹堿等)常溫灌注效果好，但仍不是最佳的治療方式。本研究通過應(yīng)用吉西他濱膀胱熱灌注于高危NMIBC患者TURBT術(shù)后化療中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱膀胱熱灌注顯著提高了高危NMIBC患者的臨床治療效果，降低了癌癥復(fù)發(fā)率，延緩了復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)進(jìn)展時(shí)間，且不良反應(yīng)比常溫膀胱熱灌注組更少。學(xué)者郭學(xué)敬等[15]報(bào)道也完全證實(shí)了吉西他濱膀胱熱灌注，對降低高危NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率的有效性，與本研究一致。此外，本研究吉西他濱膀胱熱灌注的患者化療不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、尿頻、血尿及尿頻尿急并尿痛等，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且經(jīng)過采取相關(guān)措施(暫停灌注、對癥治療等)后改善明顯，提示該治療方案的安全性較高。

注：A：正常患者的病理；B：復(fù)發(fā)患者的病理；C：進(jìn)展患者的病理(肌層浸潤性膀胱癌)

圖1高危NMIBC患者治療后隨訪正常、復(fù)發(fā)及進(jìn)展的病理圖片(免疫組化,×400)

表3 兩組高危NMIBC患者不良反應(yīng)情況對比 例(%)

本研究存在的不足：(1)本研究為回顧性病例分析，具有一定局限性，可能會對結(jié)果造成一定影響；(2)納入病例數(shù)量偏少，且均為我院收治的高危NMIBC手術(shù)患者，雖然獲得了較為滿意的結(jié)論，但還無法證實(shí)對所有高危NMIBC手術(shù)患者均使用；(3)癌癥的復(fù)發(fā)和進(jìn)展是一個(gè)長期的過程，本研究隨訪時(shí)間還是偏短，吉西他濱膀胱熱灌注對患者的長遠(yuǎn)影響尚需進(jìn)一步論證；(4)因?yàn)橹T多條件限制，未對更多觀察指標(biāo)進(jìn)行全面論證和充分分析，存在一定遺憾。下一步研究方向：計(jì)劃著手申請一項(xiàng)國家級或省級課題，采用前瞻性、多中心、隨機(jī)對照及大樣本量等方式，進(jìn)行2～5年的長期隨訪研究，以彌補(bǔ)本次研究存在的不足。

綜上所述，TURBT+吉西他濱膀胱熱灌注對高危NMIBC患者安全有效，且不良反應(yīng)少，值得推薦。