劉珊珊, 阮巖, 唐旭霞, 蔣璐云, 周小軍, 譙鳳英, 朱鎮(zhèn)華, 謝景華, 洪銘, 王仁忠0, 尹震

1廣州白云山中一藥業(yè)有限公司產(chǎn)品研發(fā)部(廣東廣州 510530); 2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科(廣東廣州 510405)； 3浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科(浙江杭州 310006)； 4成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻喉科(四川成都 610075)； 5中山市中醫(yī)院耳鼻咽喉科(廣東中山 528400)； 6天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科(天津 300000)； 7湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸科(湖南長沙 410000)； 8廣州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科(廣東廣州 510180)； 9重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院耳鼻喉科(重慶 400700)； 10山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(山東省中醫(yī)院)耳鼻喉科(山東濟(jì)南 250011)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻喉科最常見疾病，以鼻癢、噴嚏、流清涕、鼻塞等過敏癥狀為臨床表現(xiàn)，發(fā)作期嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。一項(xiàng)Meta研究結(jié)果顯示[1]，我國兒童AR患病率為15.79%，成人為13.26%。隨著生態(tài)環(huán)境的變化，AR的患病率也呈增長趨勢。目前，AR尚無根治方法，西醫(yī)常用的抗組胺藥及激素藥物雖能夠有效緩解癥狀，但遠(yuǎn)期效果不好且易出現(xiàn)不良反應(yīng)；而特異性免疫治療雖有可能改變疾病自然進(jìn)程，但目前我國變應(yīng)原疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制尚不完善，且免疫治療的療程長、費(fèi)用高，限制了其在國內(nèi)臨床的使用[2]。AR屬中醫(yī)“鼻鼽”范疇，古今醫(yī)家積累了豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，針對不同證型研制出不少療效確切且安全性好的方藥。辛夷鼻炎丸是治療肺經(jīng)伏熱型AR的中成藥，已在臨床使用多年。本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法，辛夷鼻炎丸治療AR的有效性和安全性進(jìn)行了評價，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本臨床試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并與患者簽署知情同意書，于2015年6月至2016年9月在9家醫(yī)院共同實(shí)施完成。共篩選病例162例，實(shí)際入組144例，按照中心分層區(qū)組隨機(jī)化進(jìn)入觀察組(72例)和對照組(72例)，對照組有1例病例因誤納中途退出試驗(yàn)，實(shí)際有143例(觀察組72例，對照組71例)納入全分析集(Full Analysis Set，F(xiàn)AS)。兩組一般資料比較，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

組別例數(shù)性別[例(%)]男女年齡(歲)中醫(yī)證候積分癥狀體征總積分觀察組7231(43.06)41(56.94)35.25±12.2628.24±5.168.26±1.64對照組7127(38.03)44(61.97)37.49±13.2128.79±5.178.44±1.61

1.2 研究方法 采用隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照研究，進(jìn)行辛夷鼻炎丸治療AR(肺經(jīng)伏熱證)的有效性和安全性觀察。根據(jù)研究的要求，本研究制定了統(tǒng)一的納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書；年齡18～65周歲，性別不限；符合AR的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀總積分≥7分；符合中醫(yī)鼻鼽-肺經(jīng)伏熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：已知或懷疑對試驗(yàn)藥及其輔料有過敏史或嚴(yán)重不良反應(yīng)；藥物所致鼻炎，或合并有上呼吸道感染，其他原因所致的非變應(yīng)性鼻炎；使用藥物[如口服或外用腎上腺皮質(zhì)激素，抗組胺藥，白三烯受體拮抗劑(LTRA)，免疫調(diào)節(jié)劑]進(jìn)行治療停藥少于1周者；鼻竇炎、鼻息肉或嚴(yán)重的鼻中隔偏曲者；合并支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘或有支氣管哮喘病史者，或合并其他嚴(yán)重肺部疾病(如慢性阻塞性肺部疾病、支氣管痙攣、呼吸衰竭等)者；合并嚴(yán)重肝、腎疾病，或肝、腎功能檢查異常(ALT、AST≥正常上限1.5倍，SCr>正常上限)；合并嚴(yán)重心臟疾病，晚期腫瘤，血液和造血系統(tǒng)疾病，或其他系統(tǒng)嚴(yán)重或進(jìn)行性疾病；合并有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者；其他研究者認(rèn)為不宜參與本試驗(yàn)的其他情況者；入選前1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。

主要藥物：辛夷鼻炎丸(廣州白云山中一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z44020046，規(guī)格：0.75 g/10丸，批號：20150201)；鼻炎靈片(昆明某有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z53020774，規(guī)格：0.3 g/片，批號：141211和141235)。

1.3 試驗(yàn)方案 觀察組患者口服辛夷鼻炎丸，每次3 g(40丸)，3次/d，同時服用鼻炎靈片模擬劑每次2片，3次/d。療程21 d。對照組患者口服鼻炎靈片，每次2片，3次/d，同時服用辛夷鼻炎丸模擬劑每次3 g(40丸)，3次/d，口服。療程21 d。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會鼻科組《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》(2009年，武夷山)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.4.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會編著的《中醫(yī)耳鼻咽喉科常見病診療指南》(中國中醫(yī)藥出版社，2012年出版)[4]。鼻鼽肺經(jīng)伏熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：主癥：(1)發(fā)作性鼻癢，(2)噴嚏連作，(3)清涕量多，(4)鼻塞；次癥：(1)嗅覺減退，(2)口干；舌脈：舌紅，苔薄白或薄黃，脈數(shù)；體征：鼻黏膜偏紅、腫脹。主癥必備，次癥至少符合一項(xiàng)，結(jié)合舌脈、體征即可診斷。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，主癥按輕重程度分為4級，分別計(jì)0、3、6、9分；次癥按照有無分別計(jì)1和0分；體征按輕重程度分4級，分別計(jì)0、1、2、3分；舌脈不計(jì)分。療程結(jié)束后計(jì)算中醫(yī)證候積分較入組前的減少率，進(jìn)行療效評定。臨床痊愈：證候積分減少≥95%；顯效：證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少≥30%；無效：證候積分減少不足30%。比較兩組愈顯率(痊愈率+顯效率)和總有效率(痊愈率+顯效率+有效率)的差異。

1.5.2 病情嚴(yán)重程度評分 采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)法，讓患者在模擬尺(10 cm)上標(biāo)出能代表自身病情嚴(yán)重程度的相應(yīng)位置(“0 cm”表示無癥狀，“10 cm”代表最嚴(yán)重)，用藥期間每天評估當(dāng)天最嚴(yán)重時的程度。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較 用藥結(jié)束后，觀察組的痊愈率、顯效率、愈顯率和總有效率分別為12.50%、26.39%、38.89%和80.56%，均高于對照組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.2 中醫(yī)證候積分比較 用藥結(jié)束后，兩組的中醫(yī)證候積分均較入組前顯著下降(P=0.00)，觀察組的積分下降值略高于對照組，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別例數(shù)入組前用藥結(jié)束后差值觀察組7228.24±5.1612.53±10.24?15.71±9.50對照組7128.79±5.1713.20±9.07?15.59±9.16

注：*與同組入組前比較P=0.00

2.3 單項(xiàng)癥狀/體征消失率 用藥結(jié)束后，觀察組按照消失率由高到低依次是嗅覺減退(77.78%)、口干(67.86%)、鼻塞(40.28%)、鼻癢(39.44%)、噴嚏(37.50%)、流涕(34.72%)和體征(15.28%)，均高于對照組(44.74%、56.90%、38.57%、35.21%、23.94%、28.17%和9.86%)，其中，嗅覺減退的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，其他癥狀/體征組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 病情嚴(yán)重程度VAS評分 兩組入組前及用藥結(jié)束后的病情嚴(yán)重程度VAS評分比較，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組內(nèi)前后比較組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。觀察組評分較入組前下降了3.41±2.78，高于對照組(3.34±2.72)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

組別例數(shù)入組前用藥結(jié)束后差值觀察組727.33±1.723.92±2.86?3.41±2.78對照組717.44±1.644.09±2.68?3.34±2.72

注：*與同組入組前比較P=0.00

2.5 安全性 試驗(yàn)期間，兩組均觀察到了5例(6.94%)不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組的不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、血細(xì)胞異常(紅細(xì)胞、血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積減少，白細(xì)胞增多)、耳鳴、心悸、咽痛咳嗽及噴嚏癥狀加重；對照組的不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃部不適、便秘及雙眼癢痛、血便及月經(jīng)提前、尿白細(xì)胞增多、竇性心動過緩。

3 討論

本試驗(yàn)藥物辛夷鼻炎丸由廣州白云山中一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字Z44020046。辛夷鼻炎丸由蒼耳子、辛夷、薄荷、防風(fēng)、山白芷、菊花、紫蘇葉、廣藿香、鵝不食草、板藍(lán)根、魚腥草、三叉苦、甘草組成。該處方中，蒼耳子配伍辛夷散風(fēng)邪，升清陽，化濕濁，通鼻竅，共為君藥；薄荷、紫蘇葉、防風(fēng)、白芷和菊花共為臣藥，以輔助君藥增強(qiáng)宣散風(fēng)熱，通竅止癢之功；廣藿香、鵝不食草、板藍(lán)根、魚腥草和三叉苦共為佐藥，佐助君、臣化濕濁，解熱毒，通鼻竅之功；甘草為佐使藥，清熱解毒又調(diào)和諸藥[7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，蒼耳子具有抗過敏、免疫抑制、抗炎和鎮(zhèn)痛作用[8-9]，辛夷具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病原微生物、抗氧化等作用[10]，二藥配伍使用則能增強(qiáng)抗炎作用[11]。藥效試驗(yàn)顯示辛夷鼻炎丸對急慢性炎癥均具有抑制作用[12]。曾友志等[13]完成的一項(xiàng)辛夷鼻炎丸和通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎隨機(jī)對照研究，療程4周，觀察了91例(辛夷鼻炎丸組61例，通竅鼻炎顆粒組30例)，結(jié)果顯示，辛夷鼻炎丸組的中醫(yī)證候療效愈顯率為32.79%，總有效率為91.80%，無不良反應(yīng)發(fā)生。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，辛夷鼻炎丸組的中醫(yī)證候愈顯率達(dá)38.89%，高于鼻炎靈片組(29.58%)，同時也高于文獻(xiàn)報道(32.79%)[13]；總有效率為80.56%，高于鼻炎靈片組(77.46%)，但低于文獻(xiàn)報道(91.80%)[13]，與文獻(xiàn)報道的差異可能與其療程較長(4周)有關(guān)。同時，辛夷鼻炎丸和鼻炎靈片均較入組前顯著降低了患者的中醫(yī)證候積分和病情嚴(yán)重程度VAS評分，盡管下降值的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但辛夷鼻炎丸組的下降值高于鼻炎靈片組，提示進(jìn)一步大樣本研究有可能獲得辛夷鼻炎丸優(yōu)于鼻炎靈片的結(jié)果。另外，辛夷鼻炎丸較鼻炎靈片能更好地消除鼻炎患者的嗅覺減退、口干、鼻塞、鼻癢、噴嚏和流涕癥狀，對嗅覺減退癥狀的消除率顯著高于鼻炎靈片(77.78%vs. 44.74%，P=0.004)，對鼻塞、鼻癢、噴嚏和流涕這些鼻炎典型癥狀的消除率在35%左右。試驗(yàn)期間，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為6.94%，安全性相當(dāng)，辛夷鼻炎丸的不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、血細(xì)胞異常、耳鳴、心悸、咽痛咳嗽及噴嚏癥狀加重，未觀察到肝腎功能的異常。

綜上所述，辛夷鼻炎丸能夠有效改善變應(yīng)性鼻炎患者的臨床癥狀，消除嗅覺減退、口干、鼻塞、鼻癢、噴嚏和流涕癥狀，安全性較好，值得臨床推廣使用。