李翠芝， 李美瑜， 甘露， 張影， 雷春亮

廣州市第八人民醫(yī)院 1心血管內(nèi)科， 2超聲科, 3外科， 4肝病科(廣東廣州 510440)

2019年12月湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)一種傳染性極高的新型冠狀病毒感染的肺炎[1]。2020年2月7日國家衛(wèi)生健康委員會將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎[2]。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織(WHO)將這種“新型冠狀病毒感染的肺炎”命名為COVID-19(coronavirus disease 2019)[3]。 為了給臨床診治工作提供依據(jù)，本研究擬總結(jié)在廣州市第八人民醫(yī)院確診治療的82例COVID-19患者臨床特征，重點對有關COVID-19合并心臟、肝臟損害的問題進行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月24日至2月25日廣州市第八人民醫(yī)院收治的82例COVID-19確診患者，年齡18～84歲,平均(44.8±15.6)歲。男48例(58.5%)，女34例(41.4%)。

1.2 診斷標準 參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》診斷標準[4]：(1)流行病學史：發(fā)病前14 d內(nèi)有武漢市及周邊地區(qū)，或其他有病例報告社區(qū)的旅行史或居住史；發(fā)病前14 d內(nèi)與新型冠狀病毒感染者(核酸檢測陽性者)有接觸史；發(fā)病前14 d內(nèi)接觸過來自武漢市及周邊地區(qū)、或來自有病例報告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；聚集性發(fā)病。(2)臨床表現(xiàn)：發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；具有COVID-19影像學特征；發(fā)病早期白細胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細胞計數(shù)減少。(3)疑似病例診斷：具有任何一項流行病學史并且符合以上臨床表現(xiàn)任意2條；或無明確流行病學史但符合臨床表現(xiàn)的3條。(4)確診病例診斷：符合疑似病例診斷條件，同時痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等標本行實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性。

同時根據(jù)該方案進行臨床分型：(1)普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現(xiàn);(2)重型：符合下列條件之一：呼吸窘迫，呼吸頻次≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；氧合指數(shù)≤300 mmHg;(3)危重型：符合以下情況之一：出現(xiàn)呼吸衰竭，并且需要機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。

1.3 研究方法 通過病歷系統(tǒng)收集并獲得相關數(shù)據(jù)，一般資料主要包括性別、年齡、既往病史等。臨床資料主要包括癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果等。實驗室檢查包括以下項目：血常規(guī)(白細胞、中性粒細胞絕對值、中性粒細胞比值、淋巴細胞絕對值、淋巴細胞比值)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 82例中普通型58例，重型和危重型24例，兩組患者性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；重型和危重型患者既往合并高血壓、糖尿病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的比例均高于普通型組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

項目全部患者(n=82)普通型組(n=58)重型和危重型組(n=24)P值性別[例(%)]男48(58.5)31(53.4)17(70.8)0.146女34(41.4)27(46.5)7(29.2)年齡(歲)44.8±15.6 35.2±13.857.8±12.1 <0.05合并癥[例(%)]高血壓22(26.8)7(12.1)15(62.5)<0.05糖尿病18(21.9)5(8.6)13(54.2)<0.05腦血管病6(7.3)0(0.0)6(25.0)<0.05COPD5(6.1)0(0.0)5(20.8)<0.05

2.2 心臟和肝臟損害相關臨床表現(xiàn) 本研究納入病例出現(xiàn)心臟損害(主要表現(xiàn)為心悸、氣促)20例(24.3%),肝臟損害(主要表現(xiàn)為乏力、納差等)38例(46.3%)。心臟損害中2例患者既往有心功能不全病史，同時合并高血壓，出現(xiàn)胸悶和呼吸困難后給予抗心力衰竭治療后癥狀好轉(zhuǎn)。重型和危重型患者組患者心悸、氣促、乏力、納差癥狀比例均高于普通型組患者(均P<0.05)；兩組患者出現(xiàn)胸悶癥狀的比例差異無統(tǒng)計學意義(P=0.083)。見表2。

表2 COVID-19患者心臟和肝臟損害相關臨床表現(xiàn) 例(%)

2.3 心電圖表現(xiàn) 住院期間僅有9例患者行心電圖檢查, 表現(xiàn)為竇性心動過速者2例,表現(xiàn)為房性早搏者1例，1例出現(xiàn)ST-T變化(主要是T波低平),余正常。

2.4 患者入院時實驗室檢查 82例中有14例(17%)出現(xiàn)CK升高，12例(14.6)出現(xiàn)CK-MB升高，13例(15.8%)出現(xiàn)cTnI升高，26例(31.7%)出現(xiàn)LDH升高，生化指標檢查中，分別有12例(14.6%)、10例(12.1%)、11例(13.4%)、16例(19.5%)患者出現(xiàn)ALT、AST、TBIL、DBIL升高，而36例(43.9%)患者出現(xiàn)Alb降低。

2.4.1 血常規(guī) 重型和危重型組患者中性粒細胞絕對值和中性粒細胞百分比均高于普通型組患者，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004、P<0.05)；而普通型患者組淋巴細胞絕對值和淋巴細胞百分比明顯高于重型和危重型組患者(P=0.001、P<0.05)，兩組間白細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.052)。見表3。

2.4.2 心肌酶和肌鈣蛋白 重型和危重型組患者CK-MB、LDH及cTnI數(shù)值均高于普通型組患者，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015、P<0.05、P=0.012)，而兩組的CK檢測值差異無統(tǒng)計學意義(P=0.058)。見表3。

2.4.3 生化檢測結(jié)果 重型和危重型組患者ALT、DBIL指標高于普通型組患者(P=0.019、0.026)，而Alb則明顯低于普通型組患者，兩組間比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間AST、TBIL指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.069、0.163)。見表3。

項目普通型組(n=58)重型和危重型組(n=24)P值血常規(guī)白細胞(×109·L-1)? 5.34(4.28,6.31)6.41(5.04,9.15)0.052中性粒細胞(×109·L-1)? 3(2.19,4.19)4.67(3.39,7.93)0.004中性粒細胞比例(%)60.9±13.2 75.5±13.7 <0.05淋巴細胞(×109·L-1) 1.52±0.64 0.97±0.480.001淋巴細胞比例(%)29.3±12.716.1±11.4 <0.05心肌酶譜CK(U/L)? 68(43.5,108)93(61.5,155.5)0.058CK-MB(U/L)? 10.7(8.05,13.35)18.7(7.57,25.1)0.015LDH(U/L)?163(150.5,212)272(186.5,443.5)<0.05cTnI(μg/L?) 0.002(0.001,0.006)0.005(0.002,0.037)0.012生化指標ALT(U/L)?18.6(14.2,30.2)23(19,54.1)0.019AST(U/L)?18.7(15.4,25.1)22.6(18.3,32.9)0.069TBIL(μmol/L)?10.69(7.15,14.46)11.67(6.67,29.5)0.163DBIL(μmol/L)?4.35(2.79,5.87)6.35(3.64,10.76)0.026Alb(g/L)40.1±5.033.6±5.0<0.05

注：*M(P25,P75)

2.5 預后 截至2月29日，危重癥患者死亡1例, 直接死亡原因為多器官功能衰竭。48例患者康復出院，其余患者仍在接受治療。

3 討論

Harmer 等[5]運用Real-time PCR 定量 72 種人體組織 ACE2 的表達水平，結(jié)果顯示 ACE2主要表達于腎臟、心血管、胃腸道系統(tǒng)，在肺臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及淋巴組織中表達相對較低。故除肺部損傷之外，新型冠狀病毒表現(xiàn)出對人體腎臟及心臟更大的危害。Xu等[6]近期公布了1例COVID-19死亡患者的病理特征，結(jié)果示雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，心臟組織中未見明顯的組織學變化，心肌間質(zhì)中有少量單核細胞炎癥浸潤，但沒有其他心肌實質(zhì)損害，提示新型冠狀病毒感染可能不會直接損害心臟。

本研究中我們觀察到重型和危重型患者合并心臟癥狀較普通型組患者明顯，實驗室檢查中的心肌指標CK-MB、LDH及cTnI在重型和危重型患者中較普通型組患者明顯升高。通過對納入病例的臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)COVID-19患者雖然有心肌酶和肝酶的升高, 但其臨床相關癥狀一般較輕。2例出現(xiàn)胸悶和呼吸困難的患者,是由于既往合并心功能不全，嚴重缺氧誘發(fā)急性心力衰竭所致，給予抗心力衰竭等治療后好轉(zhuǎn)。本研究患者除1例死亡外，其他患者經(jīng)過積極治療原發(fā)病、適當對癥、保肝、降酶、營養(yǎng)心肌等治療,大部分COVID-19患者心肌酶及肝酶下降或恢復正常,臨床癥狀亦消失。

目前關于新型冠狀病毒感染相關的急性心肌損害的發(fā)病機制尚不明確，筆者推測可能有以下幾種機制。第一， 如前所述， 新型冠狀病毒可通過ACE2 受體感染細胞，而 ACE2 受體廣泛表達于心血管系統(tǒng)，因此與 ACE2 相關的信號通路可能也在心臟損傷中發(fā)揮了作用[7]。第二，Huang等[8]的研究指出，COVID-19患者體內(nèi)可能存在Th1與Th2反應的失衡，而由此引發(fā)的細胞因子風暴也可能是心肌損傷機制之一。第三，由于COVID-19患者癥狀主要為發(fā)熱,心肌缺氧或耗氧量的增加,也可誘發(fā)對心肌的損害。因此，目前臨床上對于COVID-19引起的心肌酶或心電圖的異常,我們暫稱之為心臟損害,能否推測為心肌炎有待進一步研究探討。

從本研究中我們也可得出重型和危重型患者合并肝臟損害癥狀較普通型組患者明顯，生化檢查中，反映肝臟損害的指標ALT、DBIL在重型和危重型組患者中均高于普通型組患者，而重型和危重型組患者的Alb水平明顯低于普通型組。差異有統(tǒng)計學意義。Xu等[6]近期公布的死亡COVID-19患者的病理結(jié)果示中肝活檢標本顯示中度的微血管脂肪樣變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動性炎癥，提示該損傷可能由新型冠狀病毒感染或者藥物性肝損傷引起的。 結(jié)合本研究，筆者推測COVID-19患者的肝損害發(fā)病機制存在幾種可能：第一，新型冠狀病毒感染后激活人體免疫細胞，從而造成免疫細胞的過度聚集和促炎細胞因子大量釋放，由此引發(fā)的細胞因子風暴是COVID-19感染患者發(fā)生肝損傷的重要原因之一[8]。第二，有研究報道呼吸窘迫綜合征時缺氧可引發(fā)氧化應激反應，同時促使活性氧不斷增加，進一步啟動多種促炎因子的釋放而誘導肝損傷，故呼吸窘迫綜合征導致的低氧內(nèi)環(huán)境也是COVID-19患者繼發(fā)性肝損害因素之一。第三，Chai等[9]發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的受體ACE2在肝細胞中低表達(2.6%)，在膽管細胞中高表達，推測在COVID-19患者中，膽管細胞損傷可能導致肝損傷。第四，在COVID-19患者中，藥物性肝損傷可能也是肝功能異常的重要原因之一。

總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)部分COVID-19患者特別是重型和危重型患者可合并心臟和肝臟損害，建議臨床醫(yī)師應根據(jù)臨床癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果及時作出判斷并調(diào)整治療方案。因目前收集病例數(shù)有限，大部分患者仍在住院治療，需進一步擴大樣本量，綜合考慮多因素的影響，為臨床工作提供更多幫助。