高 奧，郭代紅，姚 翀，趙鵬芝（中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

免疫抑制劑主要用于抑制各種對機體不利的免疫反應(yīng)，如器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病，常用類別包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗代謝／增殖藥和烷化劑等［1-2］；因某些腫瘤的治療機制與免疫抑制相關(guān)，故免疫抑制劑也用于抗腫瘤治療。 移植手術(shù)已成為人體器官衰竭終末期的常規(guī)且有效的治療手段，但由于免疫排斥存在，術(shù)后需長期應(yīng)用免疫抑制劑，發(fā)生藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的概率增加。 為此，本研究采用回顧性研究方法，對中國人民解放軍ADR 監(jiān)測中心收集到的目標藥物所致ADR 及從中篩查出的器官移植用藥所致ADR 進行對比分析及討論，旨在為臨床合理使用免疫抑制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與方法

采用回顧性研究方法，提取2009 年1 月1 日至2019 年1 月1 日中國人民解放軍ADR 監(jiān)測中心收集的ADR 自發(fā)報告中，來自151 家醫(yī)院第一懷疑藥品為免疫抑制劑的ADR 報告［3］；并根據(jù)《WHO 不良反應(yīng)術(shù)語集》中首選術(shù)語（preferred term，PT）對ADR 報告進行規(guī)范化整理。 納入標準：根據(jù)《新編藥物學》（第17 版）、《臨床用藥指南》（第3 版）對免疫抑制劑規(guī)范分類，結(jié)合國內(nèi)外文獻檢索［1-2］，共計27 個品種；依照《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》的ADR／藥品不良事件關(guān)聯(lián)性評價標準，判斷為“肯定”“很可能”和“可能”的有效報告，納入為免疫抑制劑及相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告；然后，根據(jù)ADR 報告中“既往病史”“臨床診斷”以及“不良反應(yīng)表述”等內(nèi)容，從中篩查出明確為器官／組織移植患者的相關(guān)ADR報告，納入為相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告。

1.2 統(tǒng)計學方法

利用Excel 2013 軟件進行數(shù)據(jù)整理，采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報告概況

共收集免疫抑制劑致ADR 報告4 826 例，其中相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告442 例（占9.16%）。 4 826 例ADR 報告中，一般的ADR 為4 151 例（占86.01%），包括一般的ADR 3 843例（占79.63%）、新的一般的ADR 308 例（占6.38%）；嚴重的ADR 為675 例（占13.99%），包括嚴重的ADR 654 例（占13.55%）、新的嚴重的ADR 21 例（占0.44%）。 442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告中，一般的ADR 為367 例（占83.03%），包括一般的ADR 337 例（占76.24%）、新的一般的ADR 30 例（占6.79%）；嚴重ADR 為75 例（占16.97%），包括嚴重的ADR 74 例（占16.74%）、新的嚴重的ADR 1 例（占0.23%）。

2.2 發(fā)生ADR 患者的性別與年齡分布

4 826 例發(fā)生ADR 的患者中，男女之比為1 ∶1；≥60 歲老年患者中發(fā)生嚴重的ADR 病例數(shù)所占比例為16.49%（186／1 128），明顯高于＜60 歲患者中發(fā)生嚴重的ADR 病例數(shù)所占比例（13.22%，489／3 698），差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.006）。442 例相關(guān)器官移植用藥發(fā)生ADR 的患者中，男女之比為2.09 ∶1；因老年患者樣本量少，嚴重的ADR 病例數(shù)所占比例偏差大，故未進行統(tǒng)計學分析。

2.3 發(fā)生ADR 的給藥途徑分布

4 826 例ADR 的給藥途徑中，靜脈給藥最為多見，共3 585 例（占74.29%），包括靜脈滴注3 397 例、靜脈注射188 例；442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 中，靜脈給藥引發(fā)的ADR 共240 例（占54.30%），包括靜脈滴注233 例、靜脈注射7 例，見表1。

表1 發(fā)生ADR 的給藥途徑分布Tab 1 Distribution of administration routes of ADR

2.4 ADR 發(fā)生時間分布

4 826 例ADR 中，發(fā)生于用藥后2 ～＜7 d 的ADR 病例數(shù)所占比例最高（21.57%）；442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR中，發(fā)生于用藥后≥15 d 的ADR 病例數(shù)所占比例最高（21.95%），見表2。

表2 ADR 發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 引發(fā)ADR 的藥品種類分布

4 826 例ADR 共涉及27 種免疫抑制劑，引發(fā)ADR 病例數(shù)排序居前3 位的為糖皮質(zhì)激素、抗體和烷化劑，引發(fā)ADR 病例數(shù)排序居前5 位的藥品為甲潑尼龍、地塞米松、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和利妥昔單抗，見表3。 442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 涉及20 種免疫抑制劑，引發(fā)ADR 病例數(shù)排序居前3 位的為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗體和抗代謝／增殖藥，引發(fā)ADR 病例數(shù)排序居前5 位的藥品為環(huán)孢素、他克莫司、抗淋巴／胸腺細胞球蛋白、嗎替麥考酚酯和甲潑尼龍，見表4。

2.6 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

4 826 例ADR 主要累及胃腸系統(tǒng)、全身和皮膚及其附件，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹、肝功能異常和發(fā)熱；嚴重的ADR 以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為最多，見表5。 442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 主要累及全身、胃腸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、白細胞減少、肝功能異常和惡心；嚴重的ADR 以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為最多，見表6。

表3 引發(fā)ADR 的藥品種類分布Tab 3 Distribution of categories of ADR-inducing drugs

表4 引發(fā)ADR 的相關(guān)器官移植用藥種類分布Tab 4 Distribution of categories of ADR-inducing drugs in related organ transplantation

表5 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 5 Systems and （or） organs involved by ADR and main clinical manifestations

2.7 患者的轉(zhuǎn)歸情況

4 826 例發(fā)生ADR 的患者中，4 314 例（占89.39%）經(jīng)治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，4 例死亡；442 例相關(guān)器官移植用藥發(fā)生ADR 的患者中，379 例（占85.75%）經(jīng)治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，1 例死亡，見表7。 死亡病例情況見表8。

3 討論

3.1 ADR 與個體因素

本研究納入的4 826 例免疫抑制劑致ADR 報告中，男性、女性患者構(gòu)成比基本相等；而442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告中，男女之比為2.09 ∶1，雖為自發(fā)報告，但也可反映出臨床接受移植手術(shù)的男性患者遠超女性患者，朱姝娟等［4］的研究結(jié)果亦有相似表現(xiàn)，主要是受到傳統(tǒng)家庭觀念、經(jīng)濟因素以及社會因素等多方面影響，而國外也存在著接受移植后將喪失醫(yī)療保險資格以及某些宗教思想對女性接受移植手術(shù)的負面影響等情況。 ≥60 歲老年患者中嚴重的ADR 病例數(shù)所占比例顯著高于＜60 歲患者，其主要原因是因為老年人生理機能減退，免疫功能降低，易感染各類疾病，且聯(lián)合用藥的概率較高，用藥依從性較差。 世界衛(wèi)生組織的一項統(tǒng)計結(jié)果顯示，約14%的老年人死于不合理用藥，而非死于自然衰老或疾?。?-6］。因此，對老年人的用藥指導應(yīng)引起藥師的重視。 本研究納入的4 826 例報告中，患者年齡主要集中于30～44 歲，相較于442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告的45～59 歲更趨于年輕化，推測是目前成功接受移植手術(shù)患者的年齡分布的反映；盡管年齡不是影響移植手術(shù)的主要因素，但年齡相關(guān)疾病會影響術(shù)前評估，導致年齡較大的患者更難獲得手術(shù)機會。

表6 器官移植用藥致ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 6 Systems and （or） organs involved by ADR induced by medication in related organ transplantation and main clinical manifestations

表7 發(fā)生ADR 患者的轉(zhuǎn)歸情況Tab 7 Outcomes of patients with ADR

表8 死亡病例情況Tab 8 Cases of death

3.2 引發(fā)ADR 的給藥途徑及發(fā)生時間

本研究結(jié)果顯示，引發(fā)ADR 的給藥途徑中，最主要的為靜脈給藥，其次為口服給藥；且442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR報告中口服給藥病例數(shù)所占比例高于4 826 例ADR 報告中口服給藥病例數(shù)所占比例，其原因在于移植術(shù)后患者需要長期用藥，而口服為出院后最便捷的給藥途徑。 口服給藥后需經(jīng)消化道吸收，ADR 多表現(xiàn)為輕度胃腸系統(tǒng)損害；而靜脈給藥能夠很快達到需要的血藥濃度，起效快，但由于藥物直接進入血液，ADR 的發(fā)生率和嚴重程度會高于口服給藥［7］。 因此，醫(yī)師需根據(jù)患者病情和治療需要，選擇適宜的藥品劑型及給藥方式。

本研究結(jié)果顯示，ADR 主要發(fā)生于用藥后2 ～＜7 d（占21.57%），其次為用藥后0.5～2 h（占17.43%），與寇煒等相關(guān)研究結(jié)果類似［8］。 主要原因為體內(nèi)不同器官或系統(tǒng)對免疫抑制劑的敏感度和代償性不同，胃腸道不良反應(yīng)最容易發(fā)生在用藥后0.5～2 h，而骨髓、肝膽有一定的代償能力，故ADR 發(fā)生時間相對較晚。 相關(guān)器官移植用藥致ADR 主要發(fā)生于用藥后≥15 d（占21.95%），應(yīng)該是術(shù)后代謝紊亂，有害代謝產(chǎn)物難以排除，進而累積，導致ADR 發(fā)生。 移植術(shù)后患者應(yīng)定時進行體內(nèi)血藥濃度監(jiān)測，并及時調(diào)整藥量或更換藥品，以減少ADR 發(fā)生。

3.3 免疫抑制劑種類及重點藥品

4 826 例ADR 主要涉及糖皮質(zhì)激素、抗體和烷化劑。 甲潑尼龍和地塞米松等糖皮質(zhì)激素作為最早被應(yīng)用的免疫抑制劑，雖然ADR 較多，但因其藥理作用具有不可替代性，仍廣泛應(yīng)用于抗變態(tài)反應(yīng)，風濕、類風濕及腎病綜合征等自身免疫性疾病和器官移植的急性排斥反應(yīng)。 環(huán)磷酰胺作為烷化劑的代表藥品，除用于器官移植術(shù)的免疫抑制治療外，對白血病、惡性淋巴瘤及進行性自身免疫性疾病也具有顯著療效。 抗腫瘤藥甲氨蝶呤經(jīng)劑量、用法調(diào)整后，可作為免疫抑制劑用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡和多發(fā)性肉芽腫等。 利妥昔單抗是第1 代抗CD20 單克隆抗體，主要用于非霍奇金淋巴瘤、濾泡性中央型淋巴瘤、肉芽腫病和血管炎等疾?。?-10］。

442 例相關(guān)器官移植用藥致ADR 主要涉及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗體和抗代謝／增殖藥，這與器官或組織移植免疫抑制治療指南推薦的治療方案用藥相吻合［11-15］。 術(shù)前的免疫誘導、術(shù)后的免疫抑制維持治療是一個長期的動態(tài)過程，影響因素很多，需根據(jù)患者監(jiān)測情況進行個體化藥物治療。

3.4 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)、主要臨床表現(xiàn)及患者轉(zhuǎn)歸

本研究結(jié)果顯示，ADR 累及的器官和（或）系統(tǒng)以胃腸系統(tǒng)和全身為主，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、發(fā)熱和寒戰(zhàn)等；累及肝膽系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)為肝功能異常、肝酶升高等；嚴重的ADR 以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)多見，主要臨床表現(xiàn)為骨髓移植、白細胞減少等。 而相關(guān)器官移植用藥致ADR 中的神經(jīng)系統(tǒng)損害更為突出，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、震顫等。 值得關(guān)注的是，文獻報道，移植術(shù)后患者由于長期使用免疫抑制劑可能有引發(fā)腫瘤的風險［16-18］，而本研究的自發(fā)報告中則少見。

與4 826 例免疫抑制劑致ADR 總體情況比較，相關(guān)器官移植用藥致ADR 報告中治療后痊愈或好轉(zhuǎn)的病例數(shù)所占比例更小，應(yīng)該是與移植術(shù)后患者機體狀態(tài)有關(guān)，其ADR 持續(xù)時間相對較長，因為患者為了維持生命必須堅持服藥，所以選擇承受較輕的ADR。 4 例死亡報告中，2 例為抗體類藥品相關(guān)過敏反應(yīng)，發(fā)生于用藥后30 min 內(nèi)，提示過敏性反應(yīng)是抗體類免疫抑制劑的風險關(guān)注重點；1 例為來氟米特治療腎病綜合征2 個月后發(fā)生間質(zhì)性肺炎導致呼吸衰竭引起死亡，系國內(nèi)報道的首例來氟米特引發(fā)間質(zhì)性肺炎致死病例；1 例為腎移植術(shù)后服用環(huán)孢素6 年引發(fā)肉瘤并擴散造成彌漫性血管內(nèi)凝血導致死亡，提示臨床長期使用免疫抑制劑時應(yīng)密切監(jiān)護，及早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤特別是皮膚腫瘤，及時予以干預(yù)［19］。

3.5 免疫抑制劑應(yīng)用的風險防范思考

免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與使用為器官或組織移植提供了前所未有的支持，但術(shù)后患者仍需長期抗排斥反應(yīng)，不良反應(yīng)無法避免。 學者們一直致力于尋找更好的解決方案，包括開發(fā)療效好、不良反應(yīng)小的新藥，嘗試免疫檢查點阻斷、誘導混合嵌合體和過繼細胞轉(zhuǎn)移等新方法［20-21］。 而在現(xiàn)有技術(shù)水平下，既要合理用藥以減少患者病痛，又要保障患者術(shù)后存活時間和生活質(zhì)量，應(yīng)考慮在治療開始前堅持個體化評估，選擇合適的治療方法及藥物；治療開始后定期進行血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整用藥劑量或給藥方式；尤其是針對老年患者進行重點監(jiān)護，及時有效干預(yù)，盡可能防范嚴重的ADR 發(fā)生。