李佳樂，王曉星，孔旭東，覃旺軍，趙 莉#（1.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部，廣東 廣州 510000；.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10009）

利伐沙班在肺栓塞患者中的應(yīng)用越來越廣泛［1］。 相較于華法林，利伐沙班不需要常規(guī)監(jiān)測國際標準化比值（INR），使用方便且安全性更高。 但特殊人群使用利伐沙班的風(fēng)險也不小，服用利伐沙班的低體質(zhì)量患者的出血風(fēng)險比正常體質(zhì)量患者高4 倍［2］。 由于醫(yī)師對出血的過度擔(dān)憂，臨床中有很大比例的患者使用了不適宜的低劑量利伐沙班［3］。 現(xiàn)通過具體案例，分析臨床中極端體質(zhì)量患者使用利伐沙班存在的隱患，探究該類人群選擇何種監(jiān)測方式更為適宜。

1 病例資料

某46 歲女性患者，身高154 cm，體質(zhì)量35 kg。 2018 年8 月9 日，該患者無明顯誘因出現(xiàn)活動后氣短進一步加重，平地行走50 m 即感氣短明顯，休息后好轉(zhuǎn)，干咳較前加劇，伴雙下肢水腫；8 月12 日，患者開始出現(xiàn)牙齦少量出血；8 月14 日，患者因“活動后呼吸困難伴干咳6 年，加劇5 d”來中日友好醫(yī)院就診，以“慢性血栓栓塞性肺動脈高壓”入院。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護

8 月14 日，患者入院后，臨床藥師給予用藥教育，藥學(xué)查房后得知患者使用華法林出現(xiàn)過月經(jīng)量過大和牙齦出血，建議醫(yī)師密切監(jiān)測患者的凝血狀況。 入院凝血功能檢查結(jié)果顯示，凝血酶原時間（PT）為96.9 s，凝血酶時間（TT）為16 s，凝血酶原活動度（PTA）為7%，INR 為12.82，活化部分凝血活酶時間（APTT）為63.5 s，D-二聚體定量（D-D）為2.65 mg／L，纖維蛋白原定量測定（Fg）為4.01 g／L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物水平（FIB）為7.2 μg／ml。 考慮為華法林引起的凝血功能障礙，給予維生素K10.5 ml，肌內(nèi)注射；更換華法林為利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治療。 患者總膽紅素41.78 μmol／L（正常值范圍為5～21 μmol／L）、直接膽紅素13.79 μmol／L（正常值范圍為0 ～7 μmol／L）和甲胎蛋白9.60 ng／ml（正常值≤7 ng／ml）均較正常值高，考慮肝臟淤血可能性大。 患者入院后開始口服他達拉非20 mg，1 日1 次，降肺動脈壓，同時給予對應(yīng)的利尿、補鉀治療。 8 月18 日，凝血功能檢查結(jié)果顯示，PT為27 s，PTA 為30%，INR 為2.53，APTT 為44.9 s，D-D 為3.08 mg／L，F(xiàn)IB 為7.28 g／L，患者牙齦出血未再發(fā)生。 8 月28 日，凝血功能檢查結(jié)果顯示，PT 為28.4 s，PTA 為28%，INR為2.7，APTT 為47.9 s，D-D 為14.2 mg／L，F(xiàn)IB 為29.71 μg／ml，患者當(dāng)日出院，改為口服利奧西呱降肺動脈壓。 患者出院后一直規(guī)律口服利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治療。

10 月16 日，患者再次入院，給予那屈肝素鈣注射液0.3 ml，1 日1 次，皮下注射，抗凝治療。 入院時，患者INR 為4.98，D-D 為16.34 mg／L。 10 月17 日，給予維生素K10.5 ml，肌內(nèi)注射，糾正凝血功能，在臨床藥師建議下停用了那屈肝素鈣注射液。 10 月18 日，患者的INR 為1.82，繼續(xù)給予那屈肝素鈣注射液0.3 ml，1 日1 次，抗凝治療。 10 月28 日，停用抗凝治療，患者出院，出院帶藥為那屈肝素鈣注射液0.3 ml，1 日1 次。 出院后，患者規(guī)律皮下注射那屈肝素鈣注射液0.3 ml，1 日1 次；15 d 后換為利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治療。

12 月3 日，患者第3 次入院，入院后繼續(xù)口服利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治療。 實驗室檢查結(jié)果顯示：PT 為28.4 s，PTA 為28%，INR 為2.7，APTT 為52.1 s，D-D 為12.95 mg／L，F(xiàn)IB 為26.91 μg／ml；蛋白C 活性為32%，蛋白S活性為32%，抗凝血酶Ⅲ活性為83%；肌酸激酶同工酶為4.4 ng／mL，腦鈉肽為2 935.8 pg／ml；C 反應(yīng)蛋白為10.62 mg／L，總膽紅素為66.14 μmol／L，直接膽紅素為21.22 μmol／L，血清鈉離子濃度為131 mmol／L，其余指標正常。 臨床藥師建議進行利伐沙班血藥濃度監(jiān)測，醫(yī)師采納該建議。 考慮患者INR異常升高可能與利伐沙班有關(guān)，停用利伐沙班。 患者D-D 水平偏高與患者慢性肺動脈血栓形成有關(guān)。 12 月4 日，開始給予患者那屈肝素鈣注射液0.3 ml，1 日1 次，皮下注射抗凝治療。 12 月5 日，得知患者利伐沙班血藥濃度（谷濃度）為7.74 ng／ml；凝血功能檢查結(jié)果顯示，PT 為16.4 s，PTA 為64%，INR 為2.7，APTT 為38 s，D-D 為11.01 mg／L，F(xiàn)IB 為24.82 μg／ml；外源性凝血因子篩查結(jié)果顯示，血漿Ⅴ因子活性為26%，血漿Ⅶ因子活性為36%，血漿Ⅹ因子活性為54%；內(nèi)源性凝血因子篩查結(jié)果顯示，血漿Ⅷ因子活性為241%，纖溶酶原測定為65%；APTT 糾正試驗0 h 為33.5 s，1 h 為36.6 s，2 h 為36.9 s，為陰性。 12 月11 日，患者的PT 為16.7 s，PTA為62%，INR 為3.26，APTT 為42.3 s，D-D 為3.26 mg／L，F(xiàn)IB為7.94 μg／ml。 12 月12 日，患者行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，術(shù)后予以低分子肝素橋接華法林至INR 為2～3。

患者凝血功能指標變化情況見表1、圖1。

表1 患者凝血功能指標變化情況Tab 1 Changes of coagulation parameters in patients

圖1 患者主要凝血指標變化情況Fig 1 Changes of main coagulation parameters in patients

3 討論

3.1 低體質(zhì)量患者利伐沙班劑量的選擇

有研究結(jié)果表明，影響利伐沙班藥動學(xué)的最主要因素為肌酐清除率，體質(zhì)量對其幾乎沒有影響［4］，極端體質(zhì)量患者不需要改變利伐沙班的劑量［5］。 但臨床對極端體質(zhì)量患者使用固定劑量缺乏信心，擔(dān)心劑量不足導(dǎo)致該類患者抗凝不足或過量［6-7］。 Kubitza 等［8］的研究結(jié)果顯示，利伐沙班的最大血藥濃度（Cmax）在體質(zhì)量≥120 kg 的受試者中不受影響，但在體質(zhì)量≤50 kg（正常體質(zhì)量為70～80 kg）的受試者中升高了24%，導(dǎo)致PT 延長了15 s，曲線下面積（AUC）不受體質(zhì)量或性別的影響，利伐沙班可能不需要根據(jù)體質(zhì)量或性別調(diào)整劑量。 標準劑量的利伐沙班可以安全用于各體質(zhì)量的患者。 一項研究結(jié)果證明，患者的年齡、性別和體質(zhì)量不影響利伐沙班（試驗劑量為10 mg，1 日1 次）的使用［9］。 有研究結(jié)果顯示，肥胖患者在行胃切除術(shù)或胃旁路術(shù)后6 ～8 個月接受利伐沙班（10 mg，1 日1 次）治療，患者體質(zhì)量減輕和解剖結(jié)構(gòu)的改變似乎不影響預(yù)防性使用利伐沙班的藥動學(xué)和藥效學(xué)［10］。 服藥期間體質(zhì)量變化不需要調(diào)整劑量。

本案例中，患者入院后服用利伐沙班10 mg，1 日1 次，劑量不足，應(yīng)給予足劑量利伐沙班進行治療。 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者長期抗凝治療時，應(yīng)常規(guī)給予利伐沙班20 mg，1 日1 次。 該患者僅因體質(zhì)量原因調(diào)整為10 mg，1 日1 次，用藥不合理。 針對超體質(zhì)量或低體質(zhì)量服用利伐沙班的患者，相比于檢測Ⅹa 因子活性，相關(guān)指南更推薦血藥濃度的測定［11］。如果擔(dān)心該類患者的出血風(fēng)險，在院期間可進行血藥濃度監(jiān)測。

3.2 利伐沙班對凝血功能指標的影響

利伐沙班是一種口服Ⅹa 因子抑制劑，能夠選擇性地阻斷Ⅹa 因子的活性位點，通過內(nèi)源性及外源性途徑活化Ⅹ因子為Ⅹa 因子，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。 利伐沙班能夠劑量依賴性地抑制Ⅹa 因子活性，臨床可以測得PT、APTT 呈劑量依賴性延長，抗Ⅹa 因子活性同樣受利伐沙班影響［12］。 治療劑量的利伐沙班濃度對PT 的影響不大，谷濃度（41～60 ng／ml）和峰濃度（219～305 ng／ml）可使PT 分別延長6%～19%和50%～135%［13-16］。 低血藥濃度時，PT 敏感性差。 利伐沙班濃度相對于APTT 延長是非線性的，APTT 在最低藥物濃度（25 ng／ml）時不敏感［13，17-18］。

INR 是患者的PT 與對照PT 的比 值（INR ＝［PT患者／PT對照人群］ISI），PT 對照值是實驗室測量至少30 個正常新鮮血漿標本（其操作與患者血漿的操作相同）獲得的平均正常PT 值。 國際敏感度指數(shù)（ISI）是由國際標準凝血活酶試劑得出。 目前，實驗室常規(guī)使用的PT 對照值是針對華法林人群測得的，INR 只適合服用華法林的患者使用。 臨床有研究對利伐沙班的INR 進行校準，觀察到當(dāng)PT 增量為14.0% 時，計算得出的INR-維生素K 拮抗劑增量為29.6%，INR-利伐沙班增量僅為2.1%，這表明INR 更適用于維生素K 拮抗劑，因為PT 變化后對應(yīng)的INR 變化幅度大，更靈敏。 利伐沙班血漿濃度為0.1、0.3 和0.7 μg／ml 時，INR-利伐沙班分別為1.33、1.96 和3.23［19］。 最新研究結(jié)果提示，對于不能做治療藥物監(jiān)測的醫(yī)院，緊急情況下監(jiān)測新型口服抗凝血藥濃度時可以考慮即時檢驗，對于INR≤1.2 時，利伐沙班血藥濃度＜100 ng／ml，敏感性為90%，特異性為88.5%［20］。

該患者在2018 年8 月15 日至10 月15 日、11 月13 日至12 月3 日期間均規(guī)律使用利伐沙班10 mg，1 日1 次進行抗凝質(zhì)量。 8 月18 日，患者的PT 為27 s，INR 為2.53；8 月21 日，患者的PT 為26.1 s，INR 為2.42；8 月24 日，患者的PT 為28.4 s，INR 為2.7；11 月16 日，患者的PT 為46 s，INR 為4.98，后換為低分子肝素治療；12 月3 日，患者的PT 為28.4 s，INR 為2.7，最終于12 月4 日停用了利伐沙班。 雖然PT 長于正常值3 秒以上可能提示患者有出血風(fēng)險，但PT 的變化不能直接反應(yīng)利伐沙班的血藥濃度。 而患者的INR 沒有太大的參考價值，醫(yī)院進行凝血六項檢測使用的是試劑盒，是以華法林為校準測得的，對利伐沙班的意義不是很大。 臨床醫(yī)師不能將INR 升高作為停用利伐沙班的依據(jù)。

蛋白C 是一種在肝臟合成的維生素K 依賴性抗凝蛋白。蛋白C 在循環(huán)中以酶原形式存在，被激活成為絲氨酸蛋白酶-活化蛋白C 后發(fā)揮其抗凝功能，蛋白質(zhì)S 是活化蛋白質(zhì)C 的輔助因子。 體內(nèi)和體外研究結(jié)果均顯示，利伐沙班不影響凝血試驗中蛋白C 的檢測，但能提高蛋白S 的活性［21-23］。 利伐沙班對活化蛋白C 的活性無影響［24］。 該患者在12 月3 日測得蛋白C 活性為32%，蛋白S 活性為78%。 患者蛋白C 活性低可能為易栓癥，需要過3 個月再次測定蛋白C 的活性來確診；患者蛋白S 活性高有可能是自身不缺乏，也有可能是自身缺乏但利伐沙班提高了蛋白S 的活性，需要停用利伐沙班期間進一步檢測。 該患者服用利伐沙班后進行APTT 糾正試驗的意義不是很大，利伐沙班會使APTT 延長，有明確的延長原因之下再做該試驗無意義，會增加患者的醫(yī)療負擔(dān)。

臨床使用利伐沙班的患者不建議頻繁測定PT 和APTT 進行監(jiān)測。 盡管利伐沙班延長了PT，但其效果適中，且PT 取決于試驗中使用的促凝血酶原激酶試劑的敏感性［25］。 檢測利伐沙班的血漿濃度是評估患者抗凝水平的最佳方法。

3.3 利伐沙班血藥濃度的測定

利伐沙班起效迅速，給藥后2 ～4 h 達到最大血漿濃度，并具有高生物利用度（80%～100%）［26］；口服吸收后的生物利用度受劑量影響，AUC和Cmax呈現(xiàn)劑量依賴性［27］。 正常劑量利伐沙班規(guī)律服藥＞4 d，末次服藥4 h 左右可測得峰濃度，16～24 h后可測得血漿谷濃度；與1 日2 次給藥相比，1 日1 次給予相同總?cè)談┝靠蛇_到更高的Cmax（升高20%）和更低的谷濃度（最小血漿濃度）（降低60%）。 利伐沙班的清除受年齡、腎功能的影響，分布容積受年齡、體質(zhì)量和性別的影響［28］。

利伐沙班不同方式給藥后谷濃度的差異比峰濃度明顯，臨床采用谷濃度進行血藥濃度監(jiān)測的意義較大［29］。 有研究結(jié)果顯示，利伐沙班劑量為10 mg 時，血藥谷濃度范圍為（21±30）ng／ml；利伐沙班劑量為15 mg 時，血藥谷濃度范圍為（40±52）ng／ml；利伐沙班劑量為20 mg 時，血藥谷濃度范圍為（73±103）ng／ml［30］。 也有研究結(jié)果顯示，利伐沙班10 mg，1 日1 次，血藥谷濃度為17.1 ng／ml（7.7～49.7 ng／ml）［31］。 2018 年歐洲心房顫動相關(guān)指南中指出，利伐沙班血藥谷濃度范圍為12 ～137 ng／ml［11］；但肺栓塞相關(guān)指南中暫未明確提及。 本案例中，該患者利伐沙班血藥谷濃度為7.74 ng／ml，考慮可能是使用劑量不足導(dǎo)致血藥濃度過低。

3.4 總結(jié)與建議

目前，研究結(jié)果未表明體重指數(shù)與新型口服抗凝血藥的有效性或安全性相關(guān)［32］。 針對低體質(zhì)量患者使用利伐沙班期間進行血藥濃度測定，能夠更好地幫助患者選擇適宜的用藥劑量，同時監(jiān)測、防范不良反應(yīng)的發(fā)生。 建議有條件的醫(yī)院對該類患者進行血藥濃度監(jiān)測，保證藥物在不增加出血風(fēng)險的同時，發(fā)揮充分的抗凝療效。