胡凌云，劉浩，孟陽，楊毅，修志剛，王貝宇，丁琛

(1.四川大學華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041；2.川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院，南充市中心醫(yī)院骨科，四川 南充 637000；3.四川大學華西醫(yī)院龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院影像科，四川 成都 610100)

由于人工頸椎間盤置換術(shù)(cervical disc arthroplasty，CDA)在緩解癥狀和/或神經(jīng)功能改善的同時，具備保留節(jié)段活動、維持椎間盤高度、減輕鄰近節(jié)段異常的生物應(yīng)力以及預(yù)防鄰近節(jié)段退變的理論優(yōu)勢，因此，CDA在過去十余年間被確立為治療頸椎間盤退行性疾病(cervical degenerative disc disease，CDDD)的一種選擇。目前，在治療單節(jié)段或雙節(jié)段CDDD中可作為前路頸椎間盤切除融合術(shù)的有效替換方案，顯示出安全、滿意的短中期、甚至長期效果[1-2]。

但是，作為CDA術(shù)后長期療效的一個主要因素，異位骨化(heterotopic ossification，HO)的形成和發(fā)展極大影響了假體長期的活動功能，還會影響臨床癥狀的改善[3-4]，甚至消除CDA對鄰近節(jié)段的保護效應(yīng)，與鄰近節(jié)段退行性變密切相關(guān)[5-6]。關(guān)于報道CDA術(shù)后HO的發(fā)生率千差萬別，且HO的確切病因仍不清楚。目前有研究提示頸椎內(nèi)在生物力學狀態(tài)或應(yīng)力負荷可能與HO形成有關(guān)[3，7-10]，且有學者認為間盤假體類型[11]和手術(shù)技術(shù)[12-14]可能是影響HO形成和發(fā)展的最重要因素，而手術(shù)技術(shù)和間盤的動力學特點直接與CDA術(shù)后頸椎的生物力學環(huán)境相關(guān)。本文現(xiàn)重點圍繞機械應(yīng)力刺激及生物力學環(huán)境變化在HO形成中的作用、從生物力學角度探索預(yù)防或減少HO等方面加以綜述。

1 CDA術(shù)后HO的特點及流行病學

與傳統(tǒng)的HO被定義為骨骼系統(tǒng)外軟組織內(nèi)真骨的異常形成不完全相同，CDA術(shù)后的HO主要起源于椎體，位于間盤假體足印面的鄰近區(qū)域，與肌肉等軟組織的存在可能并無明顯關(guān)聯(lián)[3]，因此，有作者將其稱作“椎旁骨化”[10]。除此之外，發(fā)生在四肢的HO在損傷6周以后其生長很少有繼續(xù)增加[3]，但頸椎在CDA后其HO的持續(xù)生長的時間卻更長[3，15-16]。

關(guān)于CDA術(shù)后HO的發(fā)生率在不同的報道中存在很大的差異，發(fā)生率從17.8%～96.2%不等[8，10]，有研究報道HO的發(fā)生率以及嚴重程度會隨著時間延長而逐漸增加[6，10，16]，通過長期的臨床隨訪觀察，部分置換節(jié)段似乎會發(fā)生自發(fā)性融合，導致目標節(jié)段的活動度(range of motion，ROM)完全喪失[3，16]。同時，與HO相關(guān)的危險因素在不同的研究中也存在多樣性和爭議，目前這些有爭議的危險因素包括年齡、性別、手術(shù)節(jié)段、融合與置換的混合結(jié)構(gòu)、基因傾向、組織創(chuàng)傷、假體類型設(shè)計、自身退變以及非甾體類抗炎藥等[3，11，13，17]。

2 機械載荷或應(yīng)力刺激促進HO形成的基礎(chǔ)研究

機械應(yīng)力通過調(diào)節(jié)細胞信號和基因表達從而調(diào)控組織和機體的發(fā)育與形成，它是重要的導致生物學效應(yīng)的細胞外刺激因子。廣為共識的是骨的生長和重塑需要機械應(yīng)力來調(diào)節(jié)[18]，機械應(yīng)力是骨和軟骨發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因素。

Zhang等[19]的研究顯示，肌腱起源的干細胞(tendon derived stem cells，TDSCs)在機械應(yīng)力作用下發(fā)生成骨分化。Liu等[20]進一步闡明了機械張力可以Wnt 5a/Wnt 5b/JNK信號通路促進大鼠肌腱來源的干細胞向成骨方向分化。Shi等[21]用模擬在肌腱上的單軸機械張力去誘導大鼠TDSCs的分化情況，他們發(fā)現(xiàn)此機械張力可通過Wnt 5a-RhoA通路促進大鼠TDSCs的成骨分化。Iwasawa等[22]和Neve等[23]也證實機械應(yīng)力通過內(nèi)皮素-1的自分泌和/或旁分泌或骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和Wnt信號促進了脊柱韌帶細胞的骨化進程，在人類脊柱韌帶的異位骨形成中扮演重要的病理生理作用。除此之外，機械應(yīng)力刺激信號也參與到軟骨內(nèi)骨的形成和發(fā)展的過程中[24]。

因此，鑒于機械應(yīng)力/載荷在骨及軟骨形成中的重要調(diào)節(jié)作用，其可能在HO的發(fā)生與形成中發(fā)揮重要作用，而機械應(yīng)力/載荷過大可能是引起HO的一個主要因素。Chen等[25]在對行跟腱切開術(shù)的SD大鼠的右下肢施加不同機械載荷的模型上進行跟腱術(shù)后HO形成的觀察，他們發(fā)現(xiàn)低伸展機械載荷可以減輕或減弱HO的形成，而高伸展機械載荷可以加速或加重HO在體內(nèi)的形成；并驗證了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)信號通路在HO形成中的作用，發(fā)現(xiàn)mTORC1的特異性抑制劑雷帕霉素可能是治療鈣化性肌腱病(以跟腱內(nèi)異位骨化形成為特征)的潛在藥物。

3 生物力學環(huán)境變化對CDA術(shù)后HO形成和發(fā)展的影響

植入間盤假體后勢必會改變頸椎的生物力學環(huán)境，而且市面上的人工頸間盤假體有多種設(shè)計，植入后也能提供不同的頸椎運動和生物力學特性，從而影響頸椎的生物力學狀態(tài)[9]。而由生物力學狀態(tài)改變帶來的機械應(yīng)力刺激可能是導致CDA術(shù)后HO產(chǎn)生的重要原因，一些研究對此已有所披露。

Tian等[10]發(fā)現(xiàn)有椎旁骨化進展的病例在術(shù)后存在嚴重的脊柱功能節(jié)段單元(functional segmental unit，F(xiàn)SU)后凸，并且隨訪時可見間盤植入角度相較于術(shù)前也明顯變得更后凸。作者推測這一術(shù)后生物力學環(huán)境的變化可能是椎旁骨化進展的原因。Suchomel等[16]認為假體的后凸姿態(tài)將導致的異常運動模式會慢性刺激周圍組織、從而產(chǎn)生HO。Tu等[13]進一步證實了Bryan假體開口后凸的HO發(fā)生率明顯高于開口前凸的病例，且前者假體ROM的丟失率也高于后者。

Lee等[15]發(fā)現(xiàn)年齡、性別、手術(shù)節(jié)段等因素都與HO的發(fā)生無顯著相關(guān)，而推測HO的起源與脊柱退變中的骨贅或骨刺形成相關(guān)，并認為假體的生物力學特性可能是促成骨贅或骨刺形成的主要因素。Yi等[11]的研究也表明假體類型與HO的發(fā)生顯著相關(guān)，例如ProDisc-C假體的限制性運動模式導致的板-骨界面應(yīng)力集中是誘導HO產(chǎn)生的重要因素。因此，具有不同生物力學特性的假體類型很可能在HO的形成中占據(jù)重要地位。

Kim等[9]的研究較直接地反映了CDA術(shù)后頸椎生物力學狀態(tài)的改變與HO的關(guān)系，他們對ProDisc-C置換的患者進行了5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在高級別HO組中其FSU的高度顯著大于低級別HO組，且前者FSU的ROM也顯著大于后者。為此，他們認為過度糾正間盤高度會誘導頸椎生物力學狀態(tài)的改變，出現(xiàn)節(jié)段ROM增加、不穩(wěn)定，這種高活動性誘導的局部不穩(wěn)可能是高級別HO形成的原因，因為程度重的HO有利于生物力學不穩(wěn)定的頸椎重新穩(wěn)定。

Jin等[3]基于HO發(fā)生位置和形態(tài)特點來對HO分型(見圖1)，并認為不同的機械應(yīng)力因素參與構(gòu)成了不同類型的HO。他們認為平移相關(guān)的機械因素(剪切力)是引起椎間隙前方牽張骨刺型HO(2型HO)形成的關(guān)鍵原因；認為椎間隙后方的終板型HO(1型HO)是在頸椎動態(tài)運動過程中由于不規(guī)則壓縮載荷造成的無序骨重塑的結(jié)果，當中立位和過伸位其假體開口角前凸越大，就可能導致終板后半部分的壓力載荷增加，從而促進此型HO的形成。

因此，從生物力學的觀點來看，支持機械載荷在HO形成中的作用，假體姿態(tài)和假體類型等與生物力學相關(guān)的因素從長期來看可能比骨質(zhì)暴露在HO的形成中更重要[3]。骨的微環(huán)境是通過骨重塑過程來達到穩(wěn)定狀態(tài)的，在假體植入后內(nèi)在生物力學環(huán)境改變所帶來的局部機械應(yīng)力刺激可以導致假體足印面及其周圍的皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨發(fā)生微損傷，而微損傷會激活破骨細胞與成骨細胞的耦合作用、促進骨吸收和形成[8]，骨結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生變化、促成HO的形成和發(fā)展。

4 機械載荷或應(yīng)力刺激促進CDA術(shù)后HO形成的機制驗證研究

根據(jù)Wolff’s定律，骨骼參與重塑的過程是籍此使骨骼質(zhì)量適應(yīng)新的功能需求。因此，骨骼不僅被視為是相對于其機械要求的最佳結(jié)構(gòu)，而且具有相對于可替代機械要求而保持最佳結(jié)構(gòu)布局的能力[26]。有較多研究采用計算機模擬骨重塑過程的研究去預(yù)測在應(yīng)對機械載荷時椎骨在內(nèi)部結(jié)構(gòu)和外部形狀如何發(fā)生適應(yīng)性調(diào)整[26-27]。

先前的一些研究已開發(fā)了異位骨形成模型，并且適合機械應(yīng)力刺激促成異位骨形成的病例。Rosenberg等[28]用二維計算機模型研究了機械應(yīng)力因素在模擬跨股骨截肢的殘端肢體異位骨形成中的作用，研究發(fā)現(xiàn)HO的形態(tài)特點可以通過調(diào)節(jié)載荷環(huán)境而復制出來。He等[27]也用二維有限元模型證實了腰椎間盤退行性變中骨贅形成是適應(yīng)機械力學環(huán)境變化的一種骨重塑過程，指出如果存在有骨贅的骨結(jié)構(gòu)適應(yīng)機械力學環(huán)境達到穩(wěn)定狀態(tài)后，骨贅的生長則會終止。

a 1型HO(終板型) b 2型HO(牽張骨刺型) c 3型HO(淚滴型)

在機械應(yīng)力載荷模擬CDA術(shù)后HO形成方面，Ganbat等[7]首先用二維有限元模型模擬出了CDA術(shù)后兩種不同形態(tài)類型的HO形成。作者在壓縮和剪切力的載荷下預(yù)測了兩種明顯不同類型的HO，而且其預(yù)測的HO形狀、位置與臨床觀察的一致，此研究系首次用有限元模型及算法證實了CDA術(shù)后不同的機械載荷對HO發(fā)生的影響。Ganbat等[8]繼續(xù)用三維有限元的CDA模型和骨重塑算法去研究機械載荷條件對CDA術(shù)后HO形成的影響，不但進一步模擬出了兩種常見類型的HO，而且在模擬頸椎生理活動的不同載荷下預(yù)測了可能產(chǎn)生HO的位置、形狀和體積，其與臨床觀察保持了較好的一致性(見圖2～3)，得出機械應(yīng)力載荷是促進CDA術(shù)后HO形成的結(jié)論。

a 壓縮載荷為100 N b 前方剪切力為100 N a 1型HO b 2型HO

圖2 壓縮和剪切力載荷下模擬預(yù)測的HO 圖3 HO的X線放射學特點

5 影響CDA術(shù)后頸椎內(nèi)在生物力學環(huán)境的手術(shù)因素

CDA術(shù)后頸椎局部和整體的生物力學狀態(tài)會出現(xiàn)不同程度的變化，而間盤植入的手術(shù)技術(shù)因素可能是影響其生物力學環(huán)境的重要因素。

Li等[29]分別在體內(nèi)研究了不同程度增加的椎間高度對Prestige LP假體置換術(shù)后ROM的影響，他們發(fā)現(xiàn)適度增加椎間盤高度有利于維持一個較大的術(shù)后ROM，而椎間高度恢復不足則會限制術(shù)后假體的ROM；但是過度增加椎間高度可能會因為過度牽拉鄰近關(guān)節(jié)囊、韌帶和肌肉等軟組織而限制ROM。Liu等[30]的體外研究證實不當?shù)卦黾娱g盤高度會導致小關(guān)節(jié)重疊減少、間隙加大，可能出現(xiàn)小關(guān)節(jié)半脫位、甚至加速人工間盤的失效。另一個三維有限元研究則進一步顯示與5 mm和6 mm間盤高度相比，7 mm高度的Prestige LP置換中其鄰近間盤及小關(guān)節(jié)的應(yīng)力明顯增加，而置換節(jié)段的ROM和小關(guān)節(jié)應(yīng)力則明顯較小，但是上下板-骨界面的應(yīng)力明顯增大[31]。

頸椎曲度的變化也與生物力學環(huán)境和運動模式密切相關(guān)，并且在頸椎退變的進展中起重要作用[5]。先前的研究顯示間盤植入角與假體ROM相關(guān)，手術(shù)中假體開口后凸或FSU后凸會導致異常的頸椎節(jié)段運動模式，如限制假體的ROM，并與術(shù)后HO的發(fā)生率有關(guān)[3，10，13，16]。由于CDA在術(shù)后其局部失狀前凸趨向于丟失、加上大多數(shù)假體不具有主動糾正后凸的設(shè)計，因此可通過植入技術(shù)改進以達到改善后凸、維持節(jié)段前凸的目的[12，32]。但是，有研究顯示過度地維持假體前凸開口、矯正局部前凸可能會引起假體前移，并限制假體的ROM[32]。因此，間盤植入角度的改變可能是頸椎內(nèi)在生物力學環(huán)境的重要影響因素。

此外，術(shù)中鉤椎關(guān)節(jié)[33]和后縱韌帶的切除[34]也會對CDA術(shù)后頸椎的生物力學環(huán)境產(chǎn)生影響，關(guān)系著頸椎的活動范圍、平衡及穩(wěn)定性。

6 影響CDA術(shù)后頸椎內(nèi)在生物力學環(huán)境的假體因素

不同的假體設(shè)計、不同的組件成分具備不同的頸椎動力學特點，從而與CDA術(shù)后頸椎的生物力學環(huán)境密切相關(guān)。Chen等[35]、Faizan等[36]以及Mo等[37]用三維有限元模型分析比較了不同設(shè)計假體的頸椎動力學特點，以及比較了在假體內(nèi)部、板-骨界面、小關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)囊和主要韌帶應(yīng)力大小和分布上的不同特點；Choi等[38]還進一步比較分析了Bryan、Prodisc C和Mobi-C三種人工頸椎間盤假體置換術(shù)后假體動力學和假體移位的情況，發(fā)現(xiàn)非限制性多片頸椎間盤假體更有可能傾向于前移位和被擠出間盤間隙的風險，得出人工頸椎間盤在設(shè)計和材料成分特性上的差異會影響間盤植入后目標節(jié)段和鄰近節(jié)段中的生物力學環(huán)境，造成不同的變化。

7 維持穩(wěn)定的頸椎內(nèi)在生物力學環(huán)境對預(yù)防或減少CDA術(shù)后HO的啟示與展望

雖然HO的發(fā)生存在一系列相關(guān)的風險因素，但是部分研究者認為手術(shù)技術(shù)可能是影響HO的最重要的因素[12-14]，并可為外科醫(yī)生所掌控以達到預(yù)防或減少HO的目的。鑒于生物力學環(huán)境變化在CDA術(shù)后HO形成中的影響和作用，雖然十分有必要開發(fā)出符合人體正常頸椎動力學特點的間盤假體，但是在當前還沒有相應(yīng)假體出現(xiàn)的情況下，如何通過改進手術(shù)技術(shù)、在手術(shù)中創(chuàng)造和維持一個穩(wěn)定的、符合頸椎自然的內(nèi)在生物力學環(huán)境才是目前可能減少或預(yù)防CDA術(shù)后HO發(fā)生、提高CDA術(shù)后遠期臨床和影像學效果的最重要的研究和努力方向。例如，在接近自然或術(shù)前椎間盤角度位置植入人工頸椎間盤假體可能才能達到或最大化實現(xiàn)其假體設(shè)計的最優(yōu)活動功能和模式[39]，也可能才是符合頸椎內(nèi)在生物力學狀態(tài)的最佳植入方式，從而減少術(shù)后諸如HO等相關(guān)并發(fā)癥。除此之外，頸椎每一個節(jié)段都應(yīng)有其獨特的生物力學特征，因此CDA手術(shù)操作方案還需個體化與具體化，需要分別針對每一病例和每一手術(shù)目的節(jié)段進行相應(yīng)的手術(shù)技術(shù)細節(jié)上的調(diào)整，才能使植入后的相應(yīng)節(jié)段達到最佳的生物力學環(huán)境，從而能使效果和功能最大化、相關(guān)并發(fā)癥最小化。