陶萍萍，陳秀華，2△，吳思平，2，李曉惠，多 英

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)免疫介導的慢性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，患病率在北美高達0.63%～3.60%，兒童患病率約 0%～1.37%[1-2]。2008年在我國6個城市調(diào)查其發(fā)病率為0.47%，推測中國銀屑病患者約在600萬以上[3]。該病以難治、易反復、皮損明顯而使患者備受苦楚[4]。

在中醫(yī)學中，銀屑病又稱為“白疕”“蛇風”等，《外科證治全書》描述本病“白疕，一名疕風，皮膚燥癢，起如疹疥而色白，搔之屑起，漸至肢體枯燥坼裂，血出痛楚，十指間皮厚而莫能搔癢”，描述了銀屑病患者皮損如“疹疥”，皮膚干燥而癢的特點。中醫(yī)外治療法，尤其針刺、艾灸、放血、火針治療在銀屑病有一定經(jīng)驗和療效[5-6]。而中醫(yī)外治療法種類繁多，比較不同療法之間的療效和安全性是目前亟須解決的難題。網(wǎng)狀Meta分析可以對3個或3個以上干預措施之間的療效進行直接或間接分析，通過療效排序而取得最優(yōu)的治療方案。因此本文選用網(wǎng)狀Meta分析對針刺、火針、艾灸、放血4種常用的中醫(yī)外治療法治療銀屑病療效及安全性進行評價。

1 方法

1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗（RCTs）；②研究對象：診斷為銀屑病的患者，診斷標準參考《臨床皮膚病學》；③干預措施：治療組針刺、火針、艾灸、刺絡放血治療或聯(lián)合其他治療方案（包括西醫(yī)治療）；對照組為其他針灸療法、常規(guī)西醫(yī)治療，或聯(lián)合其他上述中醫(yī)外治療法。④結(jié)局指標：總有效率和銀屑病面積和嚴重度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）。

1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻；重要數(shù)據(jù)缺失的文獻。

1.3 文獻檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取 計算機檢索中國生物醫(yī)學全文數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、Pubmed、Embase和Cochrane Library，檢索針刺、火針、艾灸、刺絡放血治療銀屑病的RCTs研究，檢索期限均為建庫至2020年10月。

將檢索結(jié)果導入Endnote X9進行研究歸類、整理，刪除重復文獻。由兩名研究者獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如遇分歧，由第三方?jīng)Q定。提取內(nèi)容包括：標題、作者、診斷標準、納入患者人數(shù)、平均年齡、性別、干預措施、療程、結(jié)局指標、隨訪、不良事件等。

1.4 偏倚風險評價 根據(jù)Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評價工具（Risk of Bias，ROB）對納入研究進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。偏倚風險評判級別分為：低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚偏倚風險，采用RevMan 5.3軟件匯總偏倚風險評價結(jié)果并制圖。

1.5 統(tǒng)計與分析 采用Stata軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR），連續(xù)性變量資料采用均差（mean difference，MD）作為效應評價，并提供95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示結(jié)果。用 Cochran’s Q檢驗結(jié)合I2統(tǒng)計量評估研究間異質(zhì)性。若無顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2≤50%且P≥0.10），則采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。同時，將三臂及三臂以上試驗拆分成所有可能組合的兩臂研究，并采用Networkplot繪制證據(jù)網(wǎng)絡圖，圖中點與點間有連線，表明兩干預措施有直接比較證據(jù)，無連線表明無直接比較證據(jù)。若同時存在直接比較和間接比較的證據(jù)，即存在閉合環(huán)，采用不一致因子（IF）及其95%CI評價各閉環(huán)的一致性，95%CI包含0視為一致性較好，反之存在明顯不一致性，若不存在閉環(huán)則無法評價。根據(jù)Stata軟件的Network程序包執(zhí)行網(wǎng)狀Meta分析，計算每個干預措施的累計排序曲線下面積（SUCRA），值越大代表療效越好。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 系統(tǒng)檢索針刺相關(guān)療法治療銀屑病的RCTs，對納入文獻根據(jù)納入、排除標準進行篩選、排除，最終納入文獻27篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 針灸相關(guān)療法治療銀屑病的文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入27個RCTs，均為雙臂研究，共計2 612例患者，其中治療組干預措施有12種治療方案（艾灸+西醫(yī)、放血、放血+西醫(yī)、火針、火針+放血、火針+西醫(yī)、針刺、針刺+放血、針刺+放血+西醫(yī)、針刺+火針、針刺+火針+放血、針刺+西醫(yī)），對照組干預措施為西醫(yī)、放血、針刺、針刺+放血，涉及尋常型、關(guān)節(jié)病型、斑塊型、紅皮病型4種銀屑病分型。療程在10～120 d，20項研究匯報不良事件，3項研究匯報治療后復發(fā)情況。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 文獻質(zhì)量評價 本研究納入27項RCTs，產(chǎn)生隨機數(shù)字方面，其中13項RCTs僅提及隨機未標明具體隨機方式或以就診順序安排，評為“高風險”，其余RCTs以隨機數(shù)字表法或其他簡單隨機方法，評為“低風險”；分配方面，2個RCTs以信封分組，但未提及信封是否為不透明，評為“高風險”，其余RCTs均未提及分組方式，評為“不清楚”；因為針刺研究特殊性，受試者及試驗人員難以實施盲法，評為“低風險”；2項RCTs報告結(jié)局評價人員施盲，評為“低風險”，其余均未報告評為“不清楚”；2項RCTs報告脫落并且記錄脫落原因，其余RCTs納入人數(shù)與結(jié)局人數(shù)一致，均評為“低風險”；3項RCTs缺少部分觀察指標數(shù)據(jù)，考慮選擇性報告，評為“高風險”，其余RCTs觀察指標在結(jié)局部分均有報告評為“低風險”；其他偏倚風險證據(jù)不明，評為“不清楚”。具體結(jié)果見圖 2、圖 3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風險的項目所占比例

圖3 納入研究方法學質(zhì)量評價圖

2.4 傳統(tǒng)Meta分析 對總有效率、PASI改變值進行Meta分析，總有效率（P=0.0，I2=75.3%）及 PASI（P=0.0，I2=92.8%）組間異質(zhì)性較大，采用隨機模型進行Meta分析。對納入研究進行逐項排除敏感性分析，異質(zhì)性未見明顯改變，認為納入研究較為穩(wěn)健。對可能造成異質(zhì)性來源的發(fā)表年份、療程、疾病分型進行Meta回歸分析。結(jié)果顯示：總有效率-P值分別為Pyears=0.075，Pcourse=0.430，Psort=0.473，PASI-P 值分別為 Pyears=0.620，Pcourse=0.913，Psort=0.323，P值均大于0.05，因此異質(zhì)性來源不是發(fā)表年份、療程、分型。Meta分析結(jié)果見表2，提示相對于西醫(yī)，針刺+西醫(yī)、火針+放血、針刺、火針+西醫(yī)治療銀屑病療效更佳；降低PASI值方面，艾灸+西醫(yī)、火針+西醫(yī)、火針+放血、放血+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 總有效率、PASI改變值的Meta分析

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 本研究納入27項RCTs，因賈瑛[22]等人的研究導致PASI改善證據(jù)網(wǎng)絡不連續(xù)，無法進行下一步的網(wǎng)狀Meta分析，故排除，則以PASI為結(jié)局指標的RCTs共18項，涉及10種針灸療法。

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡 在總有效率、PSAI改善的網(wǎng)絡證據(jù)圖中均為直接比較，因此無需采用不一致因子（IF）及其95%CI評價閉環(huán)的一致性?？傆行示W(wǎng)絡證據(jù)圖涉及11種針灸方案，26項雙臂試驗，形成12個節(jié)點，其中針刺+西醫(yī)治療對比西醫(yī)治療的研究數(shù)量最多（6項），見圖4。PSAI改善網(wǎng)狀證據(jù)中含10種針灸方案，18項雙臂研究，形成11個節(jié)點，研究數(shù)最多的為火針+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)治療銀屑?。ň鶠?項），見圖5。

圖4 針灸相關(guān)療法治療銀屑病總有效率證據(jù)網(wǎng)絡圖

圖5 針灸相關(guān)療法治療銀屑病PASI改變證據(jù)網(wǎng)絡圖

2.5.2 比較-校正漏斗圖 對納入研究比較-校正漏斗圖分析，總有效率漏斗圖中可以看出納入研究大致分布對稱，提示存在發(fā)表偏倚或小樣本效應可能性較小，見圖6。PASI漏斗圖顯示回歸線傾斜明顯，部分研究位于漏斗之外，考慮存在發(fā)表偏倚、小樣本效應，該研究結(jié)果需謹慎考慮。見圖7。

圖6 總有效率的比較-校正漏斗圖

圖7 PASI比較-校正漏斗圖

2.5.3 累計曲線下面積（SUCRA） 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，改善銀屑病療效總有效率的SUCRA具體排序為：針刺+放血+西醫(yī)（96.4%）＞針刺+放血（87.2%）＞針刺+火針（75.8%）＞針刺+火針+放血（71.0%）＞放血（48.5%）＞針刺+西醫(yī)（47.9%）＞放血+西醫(yī)（42.5%）＞火針+放血（39.1%）＞火針+西醫(yī)（37.5%）＞針刺（36.2%）＞火針（14.0%）＞西醫(yī)（4.0%），見圖8；改善銀屑病PASI的SUCRA具體排序為艾灸+西醫(yī)（100%）＞針刺+西醫(yī)（77.5%）＞針刺+火針+放血（65.8%）＞放血+西醫(yī)（63.2%）＞火針+西醫(yī)（52.4%）＞針刺+火針（50.2%）＞火針+放血（47.7%）＞針刺（34.4%）＞放血 （22.5%）＞火針 （21.2%）＞西醫(yī)（15.2%），見圖 9。

圖8 總有效率累計曲線下面積排序圖

圖9 PASI改變值累計曲線下面積排序圖

2.5.4 網(wǎng)狀Meta結(jié)果分析 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：針刺+放血+西醫(yī)、針刺+放血、針刺+火針、針刺+火針+放血、放血、針刺+西醫(yī)、放血+西醫(yī)、火針+放血、火針+西醫(yī)、針刺治療銀屑病療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學意義。見表3。PASI改善的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：艾灸+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)、火針+西醫(yī)、火針+放血治療改善銀屑病皮損優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)，差異有統(tǒng)計學意義。見表4。

表3 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

表4 PASI改變值的網(wǎng)狀Meta分析

2.6 安全性分析 納入研究中有20項RCTs報告了不良反應，其中7項無不良反應，其余研究不良反應主要為皮膚不適（瘙癢、紅斑等），不良反應輕微，無需特殊治療可恢復。提示針灸相關(guān)療法治療銀屑病不良反應少，安全性較高。

3 討論

銀屑病因其慢性、反復發(fā)作、多系統(tǒng)損害的特點給患者造成巨大的生活、社交障礙，臨床上常予免疫抑制劑、生物制劑、激素、維A酸類藥物治療，但癥狀在停藥后易復發(fā)[34]。近年來針灸相關(guān)療法治療銀屑病逐漸走進患者視野，多項研究顯示針灸療效較佳，為臨床治療提供了新的方案和思路[35-36]。但研究質(zhì)量、何種治療方案為治療銀屑病的最優(yōu)選擇仍無相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)。此次研究目的是了解目前針灸相關(guān)療法干預銀屑病的研究治療及選出更合理的治療銀屑病的針灸方案。

此次納入27項研究，12種針灸治療方案，文獻質(zhì)量一般，盲法多數(shù)未報告，其他偏倚方面不清楚，影響臨床應用可信度。研究分析表明，在改善銀屑病有效率方面，針刺+放血+西醫(yī)、針刺+放血、針刺+火針、針刺+火針+放血、放血、針刺+西醫(yī)、放血+西醫(yī)、火針+放血、火針+西醫(yī)、針刺治療銀屑病療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療；在改善銀屑病患者皮損方面，艾灸+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)、火針+西醫(yī)、火針+放血治療優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)。根據(jù)SUCRA，針刺+放血+西醫(yī)治療有最高的可能性改善銀屑病癥狀，而艾灸+西醫(yī)治療在改善銀屑病皮損有最高可能性，其次為針刺+西醫(yī)治療。但由于改善銀屑病皮損納入研究樣本量較少，考慮存在小樣本效應，該結(jié)論需謹慎應用。

銀屑病，又名白疕、蛇風，《外科通論》中記載“白疕之形如疹疥，色白而癢多不快，固由風邪客皮膚，亦由血燥難榮外?！庇钟小吧呤樯砥鹑顼L疹疥丹之狀，其色白不痛但癢，搔抓之起白疕”，描述了銀屑病紅斑、脫屑、瘙癢的特點，并闡明其病機主要為風邪、血燥?！端貑枴わL論篇》記載“風氣藏在皮膚之間，內(nèi)不得通，外不得泄”，風寒束表，陽氣無所疏泄，故郁而為熱?！镀諠健分杏性啤捌鋬?nèi)熱皆由心火乘于皮膚之位”，腎水不生，心火不降，心火乘于脾，心火獨盛，郁而發(fā)熱，久而血熱為燥。著名醫(yī)家朱震亨則認為：“諸癢為虛，血不榮于肌腠，所以癢也”。張從正則論“燥于外則皮膚皴，燥于中則精血枯涸”。因此古人治療銀屑病主要從祛風、涼血、養(yǎng)血、潤燥論治。近現(xiàn)代以來銀屑病“血瘀致病”的觀點在臨床逐漸被重視。趙炳南教授提出治療銀屑病應“從血論治”，即血熱、血燥、血瘀三型論治[37]。禤國維教授認為銀屑病發(fā)生以血燥本，血瘀是本病的關(guān)鍵[38]。放血又稱為刺絡放血、刺血療法，在《素問·血氣形志篇》中記載“凡治病必先去其血”，血病去則經(jīng)絡、氣血通暢順達，肌肉、腠理得以濡養(yǎng)，即“宛陳則除之者，出惡血也”。放血治療銀屑病可以達到行氣活血、祛瘀泄熱的作用。

銀屑病一種慢性炎癥反應，表現(xiàn)為炎癥和表皮過度的增生，其發(fā)病機制尚不明確。主流觀點認為銀屑病是免疫炎癥導致的皮膚炎癥性改變。越來越多的研究關(guān)注到炎癥因子、輔助T細胞17（Th17）失衡與銀屑病樣皮炎發(fā)生的相關(guān)性。研究認為樹突細胞、角質(zhì)形成細胞過度分泌白細胞介素-23（IL-23）從而刺激真皮內(nèi)的Th17產(chǎn)生白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-22（IL-22）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細胞因子，其中IL-22在銀屑病中可以促使角質(zhì)形成細胞過度增殖[39-41]。這些細胞因子在銀屑病樣皮膚炎癥形成發(fā)揮重要作用，在皮膚炎癥環(huán)境下，角質(zhì)形成細胞又生成更多的炎癥因子，成為一個正反饋循環(huán)。通過拮抗體循環(huán)內(nèi)IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α和抑制Th17細胞活化可以改善銀屑病癥狀[42-44]。有研究發(fā)現(xiàn)通過電針可以下調(diào)血清中IL-17、IL-23水平改善模型大鼠炎癥反應，電針組下調(diào)IL-17水平優(yōu)于甲潑尼龍組[45]。另有研究以針刺治療模型小鼠可以改善其血清中特異性IgE水平、Th17細胞的 IL-17A、IL-17F、IL-22 水平[46]。左政[47]等人發(fā)現(xiàn)長蛇灸可以下調(diào)強直性脊柱炎患者血清中的CRP、ESR、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α 水平及 Th17水平，認為長蛇灸通過調(diào)節(jié)Th17/Treg/Th1免疫失衡以改善患者免疫紊亂及免疫紊亂引起的炎癥反應。蔣花[48]研究發(fā)現(xiàn)放血聯(lián)合火針可以降低血液流變學指標、TNFα、IL-6等炎癥因子水平。Wang Y[49]等以針刺、電針、火針治療咪喹莫特（IMQ）誘發(fā)的銀屑病樣皮炎小鼠，以PASI為評分觀察療效，在治療第5天，治療組IMQ小鼠紅斑、鱗屑減少，治療組PASI評分改善較對照組、甲氨蝶呤（MTX）治療組明顯，且經(jīng)顯微鏡測量垂直表皮厚度，顯示針刺、電針、火針和MTX組小鼠表皮厚度明顯降低；免疫組化結(jié)果提示針刺、電針、火針和MTX組小鼠CD3 T細胞數(shù)量、IL-17A、IL-22、IL-1β、IL-23p40 及皮損神經(jīng)激肽 A（NAK）表達水平較模型組低。因此表明針灸可以通過調(diào)節(jié)Th17通路、減少炎癥因子改善銀屑病患者炎癥反應、緩解角質(zhì)增生。

此次納入研究的局限性，僅部分研究報告了治療后疾病復發(fā)情況，大部分研究缺少長期隨訪結(jié)果，這在一定程度降低了針灸相關(guān)療法的推廣性；納入研究的病例數(shù)均較少，單組病例數(shù)達100例的研究僅1項，研究質(zhì)量一般，結(jié)局評估人員盲法不清，容易夸大療效，產(chǎn)生小樣本效應；關(guān)于針灸相關(guān)療法干預銀屑病的基礎(chǔ)研究較少，其中療效尚佳的放血療法尚待進一步機制研究，才能更好地應用于臨床。

4 結(jié)論

綜合考慮此次研究的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，單一療法推薦放血的治療方案；聯(lián)合治療中推薦針刺+放血+西醫(yī)的治療方案，但鑒于納入研究質(zhì)量一般，針刺、放血干預銀屑病的基礎(chǔ)研究較少，臨床應用需更謹慎。未來需更嚴格設(shè)計、樣本量更大的試驗支持以提供更好的臨床指導。