利基林，莫堅，王敏，安慧華，唐艷萍，謝明智，胡榜利，李科志△

1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實驗研究部 廣西南寧 530021

2 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療一區(qū) 廣西南寧 530021

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前嚴(yán)重威脅人類生命和健康的惡性腫瘤之一，且近年來其發(fā)病率逐年上升[1]。腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響CRC患者預(yù)后的主要原因，約25%的結(jié)直腸癌患者在確診時就存在轉(zhuǎn)移灶，其中最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶為肝臟和肺臟。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后不佳，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅6～9個月[2]。目前研究認(rèn)為不同部位的CRC 原發(fā)灶與發(fā)生肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系，如有研究報道結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移總的發(fā)生率為3.5%～6%，而直腸癌肺轉(zhuǎn)移總的發(fā)生率為10%～18%[3]，但也有研究并沒有觀察到類似結(jié)果[4]。本研究通過分析本院收治的肝或肺轉(zhuǎn)移的CRC 手術(shù)患者臨床資料，探討轉(zhuǎn)移部位與臨床病理特征的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集本院2015 年1 月至2018 年1 月確診為CRC合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并行手術(shù)切除的115例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均由多層螺旋CT影像學(xué)檢查及病理活檢確診，組織病理學(xué)類型均為腺癌。本研究得到廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者已簽署知情同意書，知曉治療內(nèi)容。患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CRC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并有肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時合并肝轉(zhuǎn)移與肺（或其他部位）轉(zhuǎn)移；（2）合并有其他惡性腫瘤或嚴(yán)重心、肝、腎、免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 資料收集與分析

收集CRC 患者性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、腫瘤TNM 分期、KRAS 突變，治療前CEA、CA19-9、CA153 檢查結(jié)果等資料。根據(jù)腫瘤原發(fā)部位再將結(jié)腸癌以橫結(jié)腸的脾曲為界分為右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌。左半結(jié)腸包括遠(yuǎn)端1/3的橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸，右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸和近端2/3的橫結(jié)腸。CRC的TNM分期參照國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布第八版惡性腫瘤的TNM 分期[5]。KRAS 的突變情況由人類KRAS 基因突變檢測試劑盒（ARMS法）測得。以不同轉(zhuǎn)移部位為分組依據(jù)，將CRC 患者與結(jié)腸癌患者依次就不同組別進(jìn)行臨床病理特征的比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（xˉ±s）表示，符合偏態(tài)分布的計量資料采用M（QL，QU）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用（n）表示，組間比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同轉(zhuǎn)移部位與CRC患者臨床病理特征的關(guān)系

肺轉(zhuǎn)移組的老年CRC患者比例高于肝轉(zhuǎn)移組（P＜0.05），兩組性別、腫瘤分化程度、T 分期、N 分期、KRAS突變、腫瘤原發(fā)部位、CEA、CA19-9及CA153水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

2.2 不同轉(zhuǎn)移部位與結(jié)腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系

左半結(jié)腸癌患者相比于右半結(jié)腸癌患者觀察到更高的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率（P＜0.05），兩組年齡、性別、腫瘤分化程度、T 分期、N 分期、KRAS 突變、CEA、CA19-9 及CA153 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

3 討論

CRC 是消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤第三位，死亡率居第四位[1]。盡管一部分CRC 患者可通過早期檢查診斷并通過手術(shù)進(jìn)行根治性治療，但部分患者就診時就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸腫瘤最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式為血行轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移靶位為肝、其次是肺，本研究納入的115例CRC患者中，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移96例，多于肺轉(zhuǎn)移的19例，與既往的報道類似[6]。目前研究認(rèn)為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移需要具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)過多個步驟的連續(xù)作用才能完成[7-8]。

本次在對CRC 患者臨床資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移組的老年患者占比較高，提示年齡與部位轉(zhuǎn)移有關(guān)，但由于僅納入19 例肺轉(zhuǎn)移患者，統(tǒng)計結(jié)果可能存在一定偏差，需要后續(xù)增大樣本量繼續(xù)研究。但肝轉(zhuǎn)移組和肺轉(zhuǎn)移組的CRC 患者在性別、腫瘤原發(fā)位置、腫瘤分化程度、T 分期、N 分期、KRAS突變狀態(tài)和腫瘤標(biāo)記物水平方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。多基因突變在CRC 的發(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用，其中KRAS 在CRC 的突變頻率較高，并參與CRC 的發(fā)生、增殖和侵襲轉(zhuǎn)移等過程[9]。但有研究認(rèn)為，存在KRAS 突變的CRC 患者不能從EGFR 靶點的靶向治療中受益[10]。國內(nèi)的嚴(yán)俊等[11]在檢測132例CRC根治術(shù)患者石蠟組織中的KRAS基因突變情況并進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，KRAS突變增加了肺轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，而肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險未增加。我們分析認(rèn)為，嚴(yán)俊等[11]納入的CRC 患者為根治后發(fā)生的轉(zhuǎn)移患者，而本研究納入的患者為就診時就已發(fā)生肝或肺轉(zhuǎn)移的患者，研究背景存在差異也可能是導(dǎo)致所得結(jié)果不一致的其中原因。

表2 轉(zhuǎn)移部位與CRC患者臨床病理特征的關(guān)系

表3 轉(zhuǎn)移部位與結(jié)腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系

表3（續(xù)）

研究表明，結(jié)腸癌預(yù)后與腫瘤原發(fā)部位有關(guān)[12]。導(dǎo)致不同的預(yù)后原因被認(rèn)為是由于左、右半結(jié)腸的胚胎起源不同，環(huán)境致癌物不同，導(dǎo)致左、右半結(jié)腸的生物學(xué)特性產(chǎn)生差異，這些差異又可能導(dǎo)致腫瘤對藥物的敏感性不同。既往也有研究報道了左右半結(jié)腸癌臨床特征變化研究及預(yù)后分析結(jié)果，其中右半結(jié)腸癌911 例，左半結(jié)腸癌1 118 例，并未發(fā)現(xiàn)兩者在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義[13]。但本研究納入結(jié)腸癌患者61 例，按照不同轉(zhuǎn)移部位分組進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸癌患者相比于右半結(jié)腸癌患者觀察到更高的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，這與既往的研究結(jié)果相符[14]。

本研究存在一些不足：（1）本研究納入肺轉(zhuǎn)移病例數(shù)較少，在后續(xù)的研究中可繼續(xù)增加樣本量進(jìn)行研究；（2）未進(jìn)行治療預(yù)后的追蹤，比如KRAS突變的靶向治療效果與不同轉(zhuǎn)移部位是否存在一定關(guān)聯(lián)；（3）不同轉(zhuǎn)移部位的患者僅納入了首診即合并其他部位轉(zhuǎn)移的情況，根治術(shù)后發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移的情況也可在未來一并納入分析，然后再分層分析查看結(jié)果是否有差異。

在本研究中，肺轉(zhuǎn)移組的老年CRC 患者比例高于肝轉(zhuǎn)移組，在左半結(jié)腸癌患者中相比于右半結(jié)腸癌患者觀察到更高的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率。然而，由于本研究納入的病例數(shù)（尤其是肺轉(zhuǎn)移患者病例數(shù)）較少，還需要大樣本的研究進(jìn)一步驗證該結(jié)果。