杜友興，何 立

（上海康鵬科技股份有限公司 研發(fā)部，上海 200331）

2-氟丙二酸二甲酯（FMM）是一種重要的含氟有機(jī)中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域，如用于合成4,6-二羥基-5-氟嘧啶和5-氟脲嘧啶。5-氟脲嘧啶是一種重要的抗腫瘤藥物，也是合成氟代嘧啶類抗腫瘤藥物的關(guān)鍵中間體[1,2]；4,6-二羥基-5-氟嘧啶是合成殺菌劑氟嘧菌酯的重要中間體[3]。

2-氟丙二酸二甲酯的合成方法主要有以下幾種：1）羰基消去法[4]：以2-氟-3-氧代丁二酸二乙酯為原料，經(jīng)加熱消除羰基制備，反應(yīng)收率34%。該方法收率過低，且原料難以得到。2）酯化法[5]：以1-乙氧基-1,1,2,3,3,3-六氟丙烷和六氟-1-丙烯為原料，通過氧化、酯化制備，總收率63%～85%。該方法原料難得、價格高，且反應(yīng)過程中大量使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，對環(huán)境影響較大。3）丙二酸二乙酯直接氟化法[6]：以丙二酸二乙酯為原料，用F2/N2直接反應(yīng)制備，反應(yīng)收率為89%。該方法設(shè)備要求高，F(xiàn)2毒性大，不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。4）氯化、氟化法[7]：以丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)氯化和氟化氫三乙胺鹽氟化制備。該方法是目前國內(nèi)大部分生產(chǎn)廠家采用的方法。其主要缺點是反應(yīng)設(shè)備要求較高，反應(yīng)生成二氟代丙二酸二酯，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，且后處理過程產(chǎn)生大量含氮廢水，對環(huán)境造成較大污染。5）縮合、氧化法[8]：以氟乙酸甲酯和草酸二甲酯為原料，經(jīng)縮合、氧化兩步反應(yīng)制備，總收率32.5%。該方法收率較低，且“三廢”較多。

為了解決以上工藝存在的問題，作者以氟乙酸甲酯和碳酸二甲酯為原料，在催化劑和堿的存在下反應(yīng)制備2-氟丙二酸二甲酯。該反應(yīng)以過量的碳酸二甲酯原料作為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后回收的碳酸二甲酯可實現(xiàn)套用。反應(yīng)路線見圖1。

圖1 2-氟丙二酸二甲酯合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

堿催化劑甲醇鉀（CH3OK）、甲醇鈉（CH3ONa）、鈉氫(60%NaH，溶解在礦物油中的)、叔丁醇鉀（C4H9OK）、叔丁醇鈉（C4H9ONa），CP級，均購自國藥上海化學(xué)試劑公司，未經(jīng)過處理直接使用；碳酸二甲酯（DMC)、氟乙酸甲酯（FMA），CP級，購自國藥上海化學(xué)試劑公司，經(jīng)分子篩除水，再經(jīng)短蒸后使用；相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨（CS-13)，99%，鹽城市云峰化工有限公司。

島津GC-2014C氣相色譜儀（日本島津公司，毛細(xì)管柱）；HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國HP公司，EI離子源）；安捷倫1200系列液相色譜儀（美國安捷倫公司）；S312-120W數(shù)顯電動攪拌器（上海羌強(qiáng)實業(yè)發(fā)展有限公司）。

1.2 2-氟丙二酸二甲酯的制備

N2保護(hù)下，2L反應(yīng)瓶中加入一定量的碳酸二甲酯720.6g(8.0mol)、按比例加入堿催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑CS-13，控制內(nèi)溫以一定時間滴加氟乙酸甲酯186.0g（2.0mol）。滴加完畢，保溫反應(yīng)30min。滴加98%的濃硫酸調(diào)節(jié)體系pH=6～7。過濾，濾液測定外標(biāo)含量，計算得到反應(yīng)的外標(biāo)收率。濾液經(jīng)減壓精餾，先回收DMC（可套用到下一批次的反應(yīng)中），后收集109～112℃（6kPa）餾分，得到2-氟丙二酸二甲酯，氣相色譜檢測其純度。GC-MS，m/z(%)：150.0(100)。

2 結(jié)果與討論

2-氟丙二酸二甲酯的合成反應(yīng)是含有α-氫的氟乙酸甲酯與不含α-氫的碳酸二甲酯之間發(fā)生的異酯克萊森縮合反應(yīng)，除生成產(chǎn)品2-氟丙二酸二甲酯外，還生成氟乙酸甲酯自身縮合的副產(chǎn)物2,4-二氟-3-氧代丁酸甲酯（見圖2）。該反應(yīng)過程受堿的種類與用量、原料配比、反應(yīng)溫度、物料滴加時間等因素的影響，通過單因素實驗和正交實驗得到了最佳反應(yīng)條件。實驗過程中，通過氣相色譜確定產(chǎn)品和雜質(zhì)含量，通過高壓液相色譜測定反應(yīng)液的外標(biāo)含量，進(jìn)而計算反應(yīng)的外標(biāo)收率。

圖2 產(chǎn)物3和雜質(zhì)4的生成

2.1 單因素實驗

首先，通過單因素實驗考察了堿的種類和用量、原料配比、反應(yīng)溫度、物料滴加時間等因素對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性的影響。

2.1.1 堿的種類對反應(yīng)的影響

考察了C4H9OK、C4H9ONa、CH3ONa、CH3OK、NaH等5種堿對反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果見圖3。

圖3 堿的種類對反應(yīng)的影響

從圖3可知，CH3OK、CH3ONa、C4H9OK作為反應(yīng)的堿，原料氟乙酸甲酯基本可以轉(zhuǎn)化完全，并且產(chǎn)品的選擇性也相對較高。這是因為，克萊森酯縮合反應(yīng)是一個先親核加成再消除的反應(yīng)，堿性強(qiáng)度的不同會導(dǎo)致反應(yīng)差異，從而導(dǎo)致原料氟乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品2-氟丙二酸二甲酯的選擇性不同。然而，叔丁醇鉀作為反應(yīng)的堿，可能發(fā)生酯交換的副反應(yīng)生成多種酯類副產(chǎn)物，導(dǎo)致后續(xù)分離困難。而甲醇鉀作為反應(yīng)的堿，其穩(wěn)定性較差且價格較貴，因此，選擇甲醇鈉作為反應(yīng)的堿進(jìn)行研究。

2.1.2 甲醇鈉用量對反應(yīng)的影響

考察了甲醇鈉用量對反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果見圖4。

圖4 堿的用量對反應(yīng)的影響

由圖4可知，原料氟乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率隨甲醇鈉用量的增加而增加，產(chǎn)品2-氟丙二酸二甲酯的選擇性先隨甲醇鈉用量的增加而提高，后又隨甲醇鈉用量的增加而有所降低。當(dāng)n(FMA):n(CH3ONa)=1:1.0～1:1.1時，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性均較高。因此，在下一步的正交實驗中，選擇該配比范圍進(jìn)行進(jìn)一步的實驗。

2.1.3 原料配比對反應(yīng)的影響

根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)體系中氟乙酸甲酯的濃度會影響產(chǎn)品2-氟丙二酸二甲酯的選擇性。因此，選擇合適的原料配比，降低氟乙酸甲酯濃度，對于減少副反應(yīng)、提高FMM的選擇性具有重要作用。以CH3ONa作為反應(yīng)的堿，改變FMA和DMC物質(zhì)的量之比，考察了原料配比對反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果如圖5。

圖5 原料配比對反應(yīng)的影響

從圖5可見，原料氟乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率隨DMC用量的增加而增加，產(chǎn)品2-氟丙二酸二甲酯的選擇性先隨DMC用量的增加而提高，后又隨DMC用量的增加而有所降低。當(dāng)n(FMA):n(DMC)=1:4時，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率均較高。

2.1.4 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

由于本反應(yīng)體系存在平行副反應(yīng)，需要考察反應(yīng)溫度對平行反應(yīng)選擇性的影響。因此，考察了以CH3ONa作為反應(yīng)的堿時反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果見圖6。

圖6 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

從圖6可見，原料氟乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率隨反應(yīng)溫度升高而增加，產(chǎn)品2-氟丙二酸二甲酯的選擇性先隨反應(yīng)溫度升高而提高，后又隨反應(yīng)溫度升高而有所降低。根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，本反應(yīng)為異酯縮合，相對低的反應(yīng)溫度有利于異酯縮合，而反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)速度慢，會導(dǎo)致反應(yīng)選擇性變差。溫度過高，焦油增加。在本實驗中，較佳的反應(yīng)溫度是80℃。此時，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性均較高。在下一步的正交實驗中，將對反應(yīng)溫度的影響作進(jìn)一步的驗證。

2.1.5 物料滴加時間對反應(yīng)的影響

考察了物料滴加時間對反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果如圖7所示。

圖7 物料滴加時間對反應(yīng)的影響

由圖7可見，原料氟乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率隨物料滴加時間增加而增加，產(chǎn)品選擇性先隨物料滴加時間增加而提高，后又隨物料滴加時間增加而有所降低。這是因為，滴加太快，氟乙酸甲酯來不及與CH3ONa反應(yīng)，體系內(nèi)氟乙酸甲酯的濃度過高，導(dǎo)致選擇性變差，而滴加太慢，會導(dǎo)致焦油變多。在本實驗中，較為適宜的原料滴加時間為3.0h，這將在正交實驗中進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。

2.2 正交優(yōu)化實驗

為了更準(zhǔn)確地確定反應(yīng)的最佳條件，在單因素實驗的基礎(chǔ)上，以n(FMA):n(CH3ONa)（A）、n(FMA):n(DMC)（B）、反應(yīng)溫度（C）、物料滴加時間（D）為因素，反應(yīng)的外標(biāo)收率為指標(biāo)，選用L9(43)表進(jìn)行正交實驗設(shè)計，實驗結(jié)果見表1。

表1 正交試驗結(jié)果與分析

正交實驗結(jié)果表明，最佳工藝條件組合為：n(FMA):n(DMC):n(CH3ONa)=1:4:1.05，反應(yīng)溫度80℃，物料滴加時間3.0h。按照最佳工藝條件進(jìn)行了三次平行實驗，收率分別為74.2%、74.1%和74.3%，平均收率為74.2%。將三次平行試驗的反應(yīng)液用98%的濃硫酸中和至pH=6~7，過濾，濾液精餾后得到回收的碳酸二甲酯和產(chǎn)品FMM，產(chǎn)品FMM收率71.0%，純度99.2%（氣相色譜檢測）。

3 結(jié)論

(1)開發(fā)了一條以FMA和DMC為原料，CH3ONa作為反應(yīng)的堿，經(jīng)克萊森縮合反應(yīng)合成FMM的工藝路線；

(2)由DMC和FMA合成FMM的克萊森酯縮合反應(yīng)中，堿的種類及用量、原料配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的選擇性均有較大影響；

(3)反應(yīng)的最佳工藝條件為：n(FMA):n(CH3ONa):n(DMC)=1:4:1.05，反應(yīng)溫度80℃，物料滴加時間3.0h，此時，反應(yīng)的外標(biāo)收率為74.2%，反應(yīng)產(chǎn)品FMM收率為71.0%，產(chǎn)品純度99.2%；

(4)該工藝收率較高、操作方便、反應(yīng)條件溫和、綠色環(huán)保，且可實現(xiàn)DMC的回收套用，產(chǎn)生“三廢”較少，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。