周函，黃文勝，冷利華，趙喜鵬，晏晶晶

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平大幅度提高，生活方式發(fā)生極大的改變，而居民疾病模式也由過(guò)去的急性傳染病向慢性疾病轉(zhuǎn)化。近年來(lái)高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等慢性病發(fā)病率逐年攀升，因此增加了腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。H型高血壓指在患有高血壓的同時(shí)伴有同型半胱氨酸（Hcy）的增高，其與腦卒中發(fā)病密切相關(guān)［3］。由于我國(guó)高血壓人群多合并高同型半胱氨酸血癥，故腦卒中發(fā)病率也較高，而歐美國(guó)家高血壓人群多合并高脂血癥，故心臟病發(fā)病更為突出。研究表明，炎性反應(yīng)和胰島素抵抗在腦卒中的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與腦卒中發(fā)病密切相關(guān)［4-5］。本研究旨在探討炎性反應(yīng)標(biāo)志物、胰島素抵抗與腦卒中合并H型高血壓患者的關(guān)系，為預(yù)防及治療腦卒中合并H型高血壓患者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2019年11月中國(guó)人民解放軍海軍安慶醫(yī)院心內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科診治的腦卒中患者136例，根據(jù)Hcy和血壓，單純性腦卒中患者33例作為A組，單純性高血壓患者38例作為B組，單純性高Hcy患者23例作為C組，H型高血壓患者42例作為D組。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍海軍安慶醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）高Hcy指血Hcy＞12 μmol/L。（2）高血壓為非同日3次測(cè)量靜息狀態(tài)下收縮壓≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg。（3）腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MR）檢查確診。（4）H型高血壓診斷符合《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》［7］。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并冠心病、腦動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心肌病等心血管疾病者；（2）伴有腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作或腦創(chuàng)傷者；（3）合并肝、腎功能不全、心肌梗死、心力衰竭、肺功能不全、腫瘤等疾病者；（4）妊娠期或伴有精神疾病、抑郁癥者；（5）合并糖尿病者。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 記錄所有患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、有無(wú)既往史（包括吸煙史、酗酒史、腦部疾病史），身高和體質(zhì)量均由同一名醫(yī)師檢測(cè)，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2；采用自動(dòng)測(cè)量?jī)x檢測(cè)血壓。

1.3.2 Hcy、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR） 所有患者在禁食12 h、禁飲8 h后抽取晨起靜脈血，采用雙抗體夾心法檢測(cè)Hcy，采用電子血糖儀（江蘇魚(yú)躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：580/590）檢測(cè)FPG，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)FINS，計(jì)算HOMA-IR。HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。

1.3.3 炎性因子 所有患者禁食12 h、禁飲8 h后抽取清晨空腹外周靜脈血10 ml，加入抗凝劑抗凝，4 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm）后留取血清并置于-80 ℃冰箱中備用。采用ELISA檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），TNF-α和IL-1β試劑盒購(gòu)自欣博盛生物科技有限公司，hs-CRP試劑盒購(gòu)自江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；炎性因子與HOMA-IR相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析及多因素線性回歸分析。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）評(píng)價(jià)炎性因子與HOMA-IR對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 四組患者性別、年齡、BMI、既往史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。四組患者收縮壓、舒張壓、Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中C組、D組患者Hcy高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組、D組患者收縮壓、舒張壓高于A組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 FPG、FINS和HOMA-IR 四組患者FPG、FINS和HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中B組、C組、D組患者FPG、FINS和HOMA-IR高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者FPG、FINS和HOMA-IR高于B組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 炎性因子 四組患者TNF-α、IL-1β和hs-CRP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中B組、C組、D組患者TNF-α、IL-1β和hs-CRP高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者TNF-α、IL-1β和hs-CRP高于B組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表1 四組患者一般資料、Hcy比較Table 1 Comparison of general data and Hcy in the four groups

表2 四組患者FPG、FINS和HOMA-IR比較（±s）Table 2 Comparison of FPG，F(xiàn)INS and HOMA-IR in the four groups

表2 四組患者FPG、FINS和HOMA-IR比較（±s）Table 2 Comparison of FPG，F(xiàn)INS and HOMA-IR in the four groups

注：FPG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) FPG（mmol/L） FINS（mU/L） HOMA-IR A 組 33 5.01±0.43 8.12±1.47 1.82±0.40 B 組 38 5.19±0.51a 8.86±2.08a 2.05±0.56a C 組 23 5.26±0.44a 9.51±1.58a 2.21±0.36a D 組 42 5.40±0.50abc 10.11±2.13abc 2.43±0.57abc F值 35.617 270.584 191.667 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 四組患者炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors in the four groups

表3 四組患者炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors in the four groups

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) TNF-α（ng/L） IL-1β（μg/L） hs-CRP（mg/L）A 組 33 12.9±0.8 8.1±0.8 5.0±0.4 B 組 38 15.7±1.9a 12.2±1.2a 9.9±1.2a C 組 23 17.0±2.0a 12.8±1.4a 10.1±1.4a D 組 42 24.0±4.4abc 17.4±1.9abc 14.4±2.0abc F值 111.086 270.584 191.667 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 腦卒中合并H型高血壓患者炎性因子與HOMAIR關(guān)系 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，腦卒中合并H型高血壓患者TNF-α、hs-CRP與HOMA-IR均呈正相關(guān)（r值分別為0.329、0.296，P值分別為＜0.001、0.001，見(jiàn)圖 1～2）；IL-1β 與 HOMA-IR 無(wú)直線相關(guān)關(guān)系（r=0.124，P=0.145）。以HOMA-IR為因變量，TNF-α、hs-CRP（連續(xù)型變量）為自變量進(jìn)行多因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，TNF-α、hs-CRP是腦卒中合并H型高血壓患者HOMA-IR的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 診斷價(jià)值 ROC曲線分析顯示，TNF-α、IL-1β、hs-CRP和HOMA-IR對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者診斷價(jià)值的ROC曲線下面積分別為0.700〔95%CI（0.601，0.799）〕、0.967〔95%CI（0.936，0.998）〕、0.983〔95%CI（0.964，1.000）〕和 0.989〔95%CI（0.977，1.000）〕，最佳臨界值分別為18.1 ng/L、15.4 μg/L、11.4 mg/L和2.49，見(jiàn)表5、圖3。

表4 腦卒中合并H型高血壓患者HOMA-IR影響因素的多因素線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis on influencing factors of HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

表5 炎性因子和HOMA-IR對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者的診斷價(jià)值Table 5 Diagnostic value of inflammatory factors and HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

圖1 腦卒中合并H型高血壓患者TNF-α與HOMA-IR關(guān)系散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter diagram of the correlation between TNF-α and HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

圖2 腦卒中合并H型高血壓患者h(yuǎn)s-CRP與HOMA-IR關(guān)系散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter diagram of the correlation between hs-CRP and HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

圖3 炎性因子和HOMA-IR對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者診斷價(jià)值的ROC曲線Figure 3 ROC curve of inflammatory factors and HOMA-IR in the diagnosis of stroke patients complicated with H-type hypertension

3 討論

既往研究表明，顱內(nèi)動(dòng)脈病變及不同程度狹窄可增加缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。動(dòng)脈粥樣硬化形成的氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)和炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)在腦卒中的發(fā)生機(jī)制中得到高度認(rèn)可，其中氧化應(yīng)激可破壞血管內(nèi)皮功能，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［10］，而抑制炎性反應(yīng)可以阻止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展和極化［11］。此外，還有研究表明，炎癥及伴隨著炎癥發(fā)展而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)是腦卒中病理生理學(xué)的關(guān)鍵，機(jī)體免疫系統(tǒng)參與腦損傷并在損傷部位產(chǎn)生免疫反應(yīng)［12］。腦組織缺氧后發(fā)生不可逆性損傷，進(jìn)而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和固有免疫系統(tǒng)受到激活，免疫性炎性反應(yīng)貫穿了缺血性腦卒中的整個(gè)生物作用過(guò)程［13］。TNF-α、IL-1β和hs-CRP作為炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，可較好地反映機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)。TNF-α是促炎免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，當(dāng)促炎免疫細(xì)胞過(guò)度活化則TNF-α表達(dá)也相應(yīng)增高，具有促進(jìn)炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多種功能［14］。IL-1β為一種致炎細(xì)胞因子，是炎癥的多效性遞質(zhì)［15］，廣泛參與人體組織破壞、水腫形成等多種病理?yè)p傷過(guò)程。hs-CRP是肝臟合成的一種全身性炎性反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，能有效反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)［16］，對(duì)輕度無(wú)菌性炎癥具有極高的敏感性，已廣泛應(yīng)用于各種疾病炎癥狀態(tài)的檢測(cè)。

HOMA-IR被認(rèn)為是糖尿病、高脂血癥、高血壓等多種疾病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR在腦卒中的發(fā)病機(jī)制中起到不可或缺的作用［17］。胰島素抵抗人群對(duì)葡萄糖攝取和利用能力下降，機(jī)體代償性產(chǎn)生胰島素而出現(xiàn)高胰島素血癥，對(duì)血管損傷產(chǎn)生促進(jìn)作用［18］。Hcy水平升高可引起多種炎性因子的分泌增多，導(dǎo)致脂肪組織功能異常，促進(jìn)抵抗素的產(chǎn)生與分泌，進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生與胰島素抵抗［19-20］。

本研究結(jié)果顯示，腦卒中合并H型高血壓患者炎性因子和HOMA-IR明顯升高，提示炎性反應(yīng)和胰島素抵抗與腦卒中合并H型高血壓發(fā)病相關(guān)，與張燕等［21］研究結(jié)果相似。既往研究表明，性別、年齡、既往史及肥胖程度等因素可增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［22-24］，而上述臨床資料在本研究的四組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此保證了四組數(shù)據(jù)的可比性。本研究結(jié)果顯示，D組患者TNF-α、IL-1β、hs-CRP及FPG、FINS和HOMA-IR均高于A組、B組、C組，提示腦卒中合并H型高血壓患者炎性因子及HOMA-IR較高，且高血壓和高Hcy水平可通過(guò)促進(jìn)腦卒中患者炎性反應(yīng)和胰島抵抗作用而加重血管損傷，而高Hcy可能會(huì)加重高血壓患者的氧化應(yīng)激作用［25］，這也說(shuō)明了H型高血壓人群更容易發(fā)生腦卒中的原因［3，26-27］。

本研究進(jìn)一步對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者炎性因子和HOMA-IR進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，腦卒中合并H型高血壓患者TNF-α、hs-CRP與HOMA-IR均呈正相關(guān)，表明炎性反應(yīng)與胰島素抵抗不僅與腦卒中發(fā)病有關(guān)，且炎性反應(yīng)還會(huì)加重胰島素抵抗作用。ROC曲線分析顯示，TNF-α、IL-1β、hs-CRP和HOMAIR對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者診斷價(jià)值的ROC曲線下面積分別為0.700、0.967、0.983和0.989，具有一定的診斷價(jià)值。

綜上所述，腦卒中合并H型高血壓患者TNF-α、IL-1β、hs-CRP及HOMA-IR較高，其對(duì)腦卒中合并H型高血壓患者有一定診斷價(jià)值，且TNF-α、hs-CRP與HOMA-IR呈正相關(guān)。但本研究由于時(shí)間和多種條件的限制，入選人群并非隨機(jī)抽樣產(chǎn)生，群體代表性較差，仍需進(jìn)一步行嚴(yán)格對(duì)照及前瞻性研究進(jìn)行探索。

作者貢獻(xiàn)：周函、黃文勝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；冷利華、趙喜鵬進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；周函、晏晶晶進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；周函、冷利華進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；周函、趙喜鵬進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；冷利華進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；黃文勝進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；周函對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。