孫長鮫 吳廈 杜瑞勇 朱劍津 付立功 蔡

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total hip arthroplasty，THA )是減輕患者疼痛和改善功能的最成功的手術(shù)之一，然而圍術(shù)期失血問題是 THA 術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[1]。據(jù)報(bào)道，初次 THA 手術(shù)的總失血量約 700～2000ml，關(guān)節(jié)置換術(shù)后需要輸血的比例達(dá)到 10%～38%[2-4]。大量失血可能導(dǎo)致住院時(shí)間延長，康復(fù)遲緩以及需要輸血。而輸血會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療成本增加，傳染病風(fēng)險(xiǎn)，輸血相關(guān)的急性肺損傷，過敏反應(yīng)甚至死亡[5-6]。因此，醫(yī)生通常通過使用止血帶，使患者維持低血壓，使用抗纖維蛋白溶解劑，血液回收等方法減少失血。在上述方法中，氨甲環(huán)酸( tranexamic acid，TXA ) 已被證實(shí)可以減少 THA 術(shù)后的失血和輸血比例[6-10]。TXA 是一種合成的賴氨酸類似物，可以在術(shù)中和術(shù)后保持促凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)之間的平衡。進(jìn)行 THA 的患者可以靜脈，局部或口服使用 TXA。目前最佳的使用 TXA 的途徑還沒有達(dá)成共識。最近，越來越多的研究人員開始關(guān)注口服 TXA 給藥[11-12]。然而，由于相關(guān)研究太少，口服 TXA 的療效和安全性仍然存在爭議。因此，基于目前比較口服和 IV TXA 的隨機(jī)對照研究，筆者進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，以論證口服 TXA 是否和靜脈注射 TXA 就有一樣的功效和安全性。

材料與方法

一、文獻(xiàn)搜索策略

在下列數(shù)據(jù)庫中搜索對比髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用口服 TXA 和靜脈 TXA 的隨機(jī)對照試驗(yàn) ( randomized controlled trials，RCT )，包括 Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane 對照試驗(yàn)注冊、Cochrane 圖書館、Highwire、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 ( CBM )、中國知網(wǎng) ( CNKI )，中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 ( VIP )，萬方數(shù)據(jù)庫，搜索時(shí)限到 2019年12月。英文關(guān)鍵詞包括“total hip arthroplasty”、“total hip replacement”、“oral Tranexamic acid”、“intravenous Tranexamic acid”“randomized controlled trials”，中文關(guān)鍵詞包括“全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”、“氨甲環(huán)酸”、“口服氨甲環(huán)酸”、“靜脈氨甲環(huán)酸”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。使用 Review Software 軟件進(jìn)行分析。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1) THA 中口服 TXA 和靜脈 TXA進(jìn)行對比；( 2) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)為 RCT 研究；( 3) 主要結(jié)果指標(biāo)包括血紅蛋白下降，總的失血量，輸血比例；次要結(jié)果包括住院時(shí)間和肌間靜脈血栓發(fā)生率TXA；( 4) 至少包含 1個(gè)結(jié)果指標(biāo)；( 5) 研究的失訪率不高于 20%。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1) 觀察性研究；( 2) 非隨機(jī)對照試驗(yàn)；( 3) 回顧性研究；( 4) 結(jié)果數(shù)據(jù)不足的研究。

三、數(shù)據(jù)提取過程

兩位作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)搜索，并獨(dú)立從每項(xiàng)納入研究中提取可用數(shù)據(jù)。若兩位作者存在分歧，則通過討論達(dá)成共識，必要時(shí)咨詢通訊作者。我們使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)提取表格從合格的文章中檢索相關(guān)數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者，出版年份，參與人數(shù)，年齡，性別，體重指數(shù)，ASA 分級。 治療措施包括以下內(nèi)容：手術(shù)入路，麻醉方法，輸血標(biāo)準(zhǔn)，TXA 的劑量，抗凝藥物使用。

四、偏差風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評估

根據(jù) Cochrane 干預(yù)系統(tǒng)評價(jià)手冊，所納入的文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量和基礎(chǔ)評估如下：隨機(jī)化、分配隱藏、對參加者和工作人員的盲法、對結(jié)果評估的盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其它偏倚。

五、統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)綜合

使用 Review Manager Software for MAC ( 版本5.3；哥本哈根：北歐 Cochrane 中心，Cochrane 協(xié)作網(wǎng)，2014) 軟件。連續(xù)變量使用平均差異 (MD) 或標(biāo)準(zhǔn)MD評估，選取 95% 可信區(qū)間 (CI)，連續(xù)變量包括血紅蛋白下降水平，總的失血量，住院時(shí)間。二分變量使用 95%CI的相對風(fēng)險(xiǎn)評估，包括傷口輸血比例，肌間靜脈血栓發(fā)生率。若P＜0.05，則認(rèn)為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

六、異質(zhì)性調(diào)查

對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P和I2的值進(jìn)行評估。如果I2＜50% 且P＞0.05，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果。如果I2在 50%～100%，則可能具有相當(dāng)大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型評估。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索情況

初始檢索獲得 104篇文獻(xiàn)，排除 80篇重復(fù)文獻(xiàn)，納入非重復(fù)性文獻(xiàn) 24篇，瀏覽題目和摘要后排除 10篇文獻(xiàn)，篩選出 14篇文獻(xiàn)，閱讀全文后排除8篇文獻(xiàn)，最終獲得 6篇文獻(xiàn) ( 圖 1)。將 5篇文獻(xiàn)進(jìn)行改良 Jadad 評分 ( 表 1)，選取改良 Jadad 評分＞4分的文獻(xiàn)，本研究最終納入 6篇 RCT 文獻(xiàn)，共591例 THA[13-18]?；颊呋咎卣鳎委熯^程及 TXA使用方式見表 2～4。所有文章均在 2017年至 2019年 6月以中 ( 英 ) 文出版。

二、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

每篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)見圖 2，3。本研究納入的 6篇文獻(xiàn)均充分描述了正確的隨機(jī)化方法，足夠的分配隱藏，對結(jié)果評估的盲法，參與者和工作人員的盲法及均保留了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，為抵消原始文獻(xiàn)的其它潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)( 所有研究可能存在的其它不明確偏倚風(fēng)險(xiǎn) )，本研究對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行改良 Jadad 分。所有納入研究評分均＞4分，因此，納入研究的總體質(zhì)量被認(rèn)為是可信的。

三、統(tǒng)計(jì)結(jié)果

1. 血紅蛋白下降：本研究納入的 6篇文獻(xiàn)均報(bào)告了血紅蛋白下降情況。對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P和I2的值進(jìn)行評估。I2＝0%，且P＝0.78，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜奔篆h(huán)酸組和靜脈氨甲環(huán)酸組在血紅蛋白下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝-0.07，95%CI( -0.18，0.04)，P＝0.24] ( 圖 4)。

表1 改良 Jadad 評分Tab.1Modified Jadad

表2 納入研究的患者基本特征Tab.2Basic information of patients included in the study

表3 納入研究的治療措施特點(diǎn)Tab.3Treatment measures included in the study

表4 納入研究的 TXA 給藥方式Tab.4Tranexamic acid administration included in the study

圖1 文獻(xiàn)檢索過程Fig.1Literature search process

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：評估作者對每項(xiàng)納入研究項(xiàng)目偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判斷 ( 隨機(jī)分配方法，分配方案隱藏，參加者和工作人員盲法，結(jié)果評估盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其它偏倚來源 )Fig.2Bias risk summary: to assess the author's judgment of the bias risk for each research project ( random sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and personnel, blinding of outcome assessment, incomplete outcome data, selective reporting,other bias )

2. 總失血量：本研究納入的 6篇文獻(xiàn)均報(bào)告了總失血量。對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P和I2的值進(jìn)行評估。I2＝0%，且P＝0.93，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果。口服氨甲環(huán)酸組和靜脈氨甲環(huán)酸組在總失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝4.38，95%CI( -32.56，41.32)，P＝0.82] ( 圖 5)。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：以百分比的形式回顧作者對每個(gè)納入研究項(xiàng)目偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判斷Fig.3Bias risk graph: to review the author's judgment of the bias risk for each research project as a percentage

圖4 森林圖顯示血紅蛋白下降統(tǒng)計(jì)結(jié)果Fig.4Forest plot showing statistical results of hemoglobin decline

圖5 森林圖顯示總失血量統(tǒng)計(jì)結(jié)果Fig.5Forest plot showing statistical results of total blood loss

3. 輸血比例：3篇文獻(xiàn)報(bào)告了輸血比例。對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P和I2的值進(jìn)行評估。I2＝0%，且P＝1，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜奔篆h(huán)酸組和靜脈氨甲環(huán)酸組在輸血比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝-0.02，95%CI( -0.07，0.04)，P＝0.50) ( 圖 6)。

圖6 森林圖顯示輸血比例統(tǒng)計(jì)結(jié)果Fig.6Forest plot showing statistical results of blood transfusion ratio

4. 住院時(shí)間：5篇文獻(xiàn)報(bào)告了住院時(shí)間。對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P和I2的值進(jìn)行評估。I2＝0%，且P＝0.70，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜奔篆h(huán)酸組和靜脈氨甲環(huán)酸組在血紅蛋白下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝-0.00，95%CI( -0.03，0.03)，P＝0.98]( 圖 7)。

圖7 森林圖顯示住院時(shí)間統(tǒng)計(jì)結(jié)果Fig.7Forest plot showing statistical results of hospital stay

5. 肌間靜脈血栓發(fā)生率：2篇文獻(xiàn)報(bào)告了血紅蛋白下降，對納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P和I2的值進(jìn)行評估。I2＝0%，且P＝0.90，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果。口服氨甲環(huán)酸組和靜脈氨甲環(huán)酸組在肌間靜脈血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (MD＝0.68，95%CI＝0.25，1.86，P＝0.45) ( 圖 8)。

圖8 森林圖顯示肌間靜脈血栓發(fā)生率統(tǒng)計(jì)結(jié)果Fig.8Forest plot showing statistical results of the incidence of intramuscular venous thrombosis

討 論

THA 有多種止血方法，包括使用止血帶，低血壓，使用抗纖維蛋白溶解劑，血液回收等。在上述方法中，TXA 已通過靜脈和局部關(guān)節(jié)腔注射得到了廣泛應(yīng)用，而口服 TXA 也被越來越多的醫(yī)生所重視。一些研究報(bào)道，靜脈注射和局部給藥均可有效減少圍術(shù)期失血，而不會(huì)增加血栓并發(fā)癥[19]。然而，TXA 的靜脈給藥增加了護(hù)士的工作量，與口服TXA 相比成本也更高。而局部 TXA 給藥在配藥的過程中可能污染而增加假體周圍感染的風(fēng)險(xiǎn)[20]，并且局部給藥可能會(huì)增加血凝塊形成和阻塞引流管的風(fēng)險(xiǎn)[21]?？诜o藥易于操作，減少了護(hù)士的工作量，并且其吸收快速和完全。此外，口服 TXA 給藥可顯著降低成本。

由于相關(guān)的對比口服和靜脈 TXA 的臨床研究并不多，口服 TXA 的有效性和安全性仍存在爭議。據(jù)筆者所知，目前僅有 2篇對比口服 TXA 和靜脈 TXA在 THA 中應(yīng)用的薈萃分析[22-23]。Wang 等[22]報(bào)告的薈萃分析因納入了回顧性分析，這可能會(huì)導(dǎo)致回憶或訪談?wù)咂?。同時(shí)也沒有分析住院時(shí)間和肌間靜脈血栓的發(fā)生情況，而住院時(shí)間和肌間靜脈血栓的情況對于目前快速康復(fù)的開展至關(guān)重要。另一位Wang 等[23]的研究僅納入了英文文獻(xiàn)，并且未統(tǒng)計(jì)血栓情況?；诖?，本 Meta 分析系統(tǒng)地回顧了最高等級證據(jù)的 ( I 級 ) 研究，進(jìn)行了 RCT 的薈萃分析，以證明口服 TXA 和靜脈 TXA 具有相似的有效性和安全性。本研究還對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了改良 Jadad評分，所有文獻(xiàn)評分均＞4分，這使得本研究的結(jié)果的質(zhì)量相對較高。此外，本研究結(jié)果還包括住院時(shí)間，小腿肌肉靜脈血栓發(fā)生率，這些結(jié)果對于之前的薈萃分析是有力的補(bǔ)充。

血紅蛋白下降，總失血量和輸血比例是本研究的主要結(jié)果。本 Meta 分析結(jié)果顯示口服 TXA 和靜脈 TXA 在血紅蛋白下降和總失血量上具有相似的作用。這與之前的薈萃分析結(jié)果一致，同時(shí)許多研究也表明，與靜脈 TXA 相比，口服 TXA 在初次 THA中具有相似的止血作用[13-18]。輸血與不良反應(yīng)有關(guān)，包括溶血反應(yīng)，感染，發(fā)病率，免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病和較高成本[24-25]。許多 RCT 發(fā)現(xiàn) THA 中兩種給藥途徑在輸血比例上是沒有顯著差異[15,17-18]。這也與本研究結(jié)果一致。

住院時(shí)間對于目前的醫(yī)療體系至關(guān)重要。更長的住院時(shí)間可能會(huì)增加相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。對于目前快速康復(fù)措施來說也是至關(guān)重要的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示口服和靜脈注射 TXA 在住院時(shí)間上沒有顯著差異。

術(shù)后肌間靜脈血栓是 THA 的常見并發(fā)癥，該并發(fā)癥的發(fā)生與醫(yī)療費(fèi)用，發(fā)病率和病死率相關(guān)[26-27]。如果出現(xiàn)了肌間靜脈血栓可能會(huì)延長患者住院時(shí)間及增加抗凝藥物使用。本薈萃分析中，僅有 2項(xiàng)研究報(bào)告了肌間靜脈血栓情況，結(jié)果顯示口服 TXA 和靜脈 TXA 具有相似的肌間靜脈血栓發(fā)生率。但由于該項(xiàng)指標(biāo)納入的研究較少，還需要更多 RCT 研究來進(jìn)一步確定。

關(guān)于成本方面，Kayupov 等[13]報(bào)道，在他們的研究中，口服 TXA 費(fèi)用為每片 14美元，而靜脈用TXA 需要 47～108美元。在中國，口服 TXA 成本約為每片 4元，而靜脈用 TXA 每支 23元。因此，從成本上來說，口服 TXA 比靜脈用 TXA 要更便宜。本研究結(jié)果提示對于接受 THA 的患者口服 TXA 可以在保證療效，住院時(shí)間的基礎(chǔ)上大幅降低成本，為患者降低大量醫(yī)療成本。

目前最常見的靜脈用 TXA 劑量約為 10～20mg /kg，已顯示其可維持最低治療水平約 3h[28]。而口服劑量通常為 1～4g，TXA 給藥時(shí)間為術(shù)前 1～8h[29]。最常見的口服 TXA 劑量為 2g，給藥時(shí)間為術(shù)前 2h。目前，還無法對口服 TXA 的最佳劑量和時(shí)間間隔作出明確的結(jié)論。

盡管本 Mate 分析，根據(jù)改良 Jadad 評分，獲得的文獻(xiàn)是高質(zhì)量的。因此，本研究的結(jié)論更可靠，但也不應(yīng)忽視 Mate 分析具有一定的局限性。首先，本 Meta 分析僅納入了 6篇文獻(xiàn)，大多數(shù)研究都招募的參與者，人數(shù)不是很多。其次，在比較結(jié)果時(shí)，納入研究中口服 TXA 的不同劑量和給藥時(shí)間可能是一個(gè)影響因素。再者，納入研究中的異質(zhì)性是不可避免的，麻醉方法、手術(shù)方式、隨訪時(shí)間的變化等因素，都可能影響結(jié)論的客觀性。

總之，基于高質(zhì)量證據(jù)的數(shù)據(jù)，本 Meta 分析結(jié)果提示，與靜脈 TXA 相比，口服 TXA 在血紅蛋白降低、總失血量、輸血比例上產(chǎn)生相似的效果，同時(shí)不增加住院時(shí)間和肌間靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。此外，口服 TXA 易于給藥，減少護(hù)理負(fù)擔(dān)并為國家和患者降低醫(yī)療成本。因此，口服 TXA 可能是 THA 中最佳的一個(gè)給藥方式，但仍需更多高質(zhì)量和多中心的RCT 來驗(yàn)證。