王 慧，趙安帝，楊 謹

西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，西安 710049

乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位，據(jù)2019年最新公布的數(shù)據(jù)顯示，對于女性，最常見的惡性腫瘤為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌，三者共占女性惡性腫瘤的一半。其中，每年新診斷的惡性腫瘤中，乳腺癌就占到30%。另外，女性腫瘤患者每年因乳腺癌而死亡者占15%，位居惡性腫瘤死亡原因第二位[1]。在乳腺癌中20%～25%為HER2陽性，其侵襲性強，預(yù)后差。隨著乳腺癌分子生物學研究的進展，HER2靶向藥物曲妥珠單抗問世，HER2陽性乳腺癌的預(yù)后明顯改善，有75%早期HER2陽性乳腺癌有治愈的可能，進入靶向治療時代[2]。帕妥珠單抗是第2個針對HER2標靶的單克隆抗體，基于其與曲妥珠單抗在分子機制水平的協(xié)同促進作用，眾多臨床試驗開始探索曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌的療效及安全性的循證醫(yī)學證據(jù)[3-4]。

1 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶作用的分子機制

HER2作為HER2陽性乳腺癌的起始因子，有HER2自身同源二聚化和HER2與人類表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族其他成員(HER1、HER3、HER4)結(jié)合異源二聚化兩種激活方式[5]。曲妥珠單抗作為一種重組人單克隆抗體，其結(jié)合于HER2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ，抑制同二聚體的形成，從而阻斷下游信號的產(chǎn)生。帕妥珠單抗則結(jié)合于HER2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ，抑制HER2異二聚化，進而抑制HER2異二聚體激活的下游信號的產(chǎn)生?；谝陨蠙C制可見，若將二者聯(lián)合可增強下游信號傳導(dǎo)的阻斷效應(yīng)；同時，二者可共同發(fā)揮抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)，從而增強免疫協(xié)同效應(yīng)。由此可見，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗抑制HER2下游信號通路更加全面和持久，且在免疫效應(yīng)上協(xié)同增強，具體機制如圖1所示[3，4，6-8]。

2 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶新輔助治療適應(yīng)證獲批及其帶來的思考

2.1 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶新輔助治療適應(yīng)證的獲批

早期乳腺癌患者接受新輔助治療，一方面可以實現(xiàn)達到局部控制，從而盡可能達到降期保乳及局部淋巴結(jié)的病理學完全緩解(pCR)，甚至可免去淋巴結(jié)清掃術(shù)。另一方面通過新輔助治療階段的藥敏試驗來指導(dǎo)后期藥物選擇，實現(xiàn)提升遠期生存、改善患者的整體預(yù)后。對于早期HER2陽性乳腺癌的患者，越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)表明曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗在新輔助治療階段可以明顯提高乳腺及淋巴結(jié)pCR及遠期生存無病生存期(disease free survival，DFS)，表1為近年關(guān)于曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗用于新輔助治療及輔助治療的研究、入組人群、實驗設(shè)計及結(jié)果匯總。

2012年Lancet Oncol發(fā)表的NeoSphereⅡ期研究[9]，評估了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽對局部晚期、炎性或早期HER2陽性乳腺癌患者進行新輔助治療的療效和安全性。NeoSphere研究將受試者按1∶1∶1∶1隨機分為4組，分別為多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗雙靶組(THP)、多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組(TH)、多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗組(TP)、曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶組(HP)(具體如表1所示)，結(jié)果顯示THP組的乳腺pCR顯著優(yōu)于TH組(45.8%vs.29.0%，P=0.0141)和TP組(45.8%vs.24.0%，P=0.003)。由此可見，在曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療中加入帕妥珠單抗，療效有明顯的統(tǒng)計學差異：雙靶聯(lián)合化療較單靶聯(lián)合化療，主要研究終點乳腺的病理完全緩解率(pCR)提高了16.8%(95%CI：3.5～30.1，P=0.0141)。此外，乳腺和腋窩全部pCR提高了17.8%。亞組分析顯示：THP組中激素受體陰性的患者乳腺pCR高達63.2%，淋巴結(jié)陰性的患者乳腺pCR達到39.3%，明顯高于激素受體陽性(26.0%)、淋巴結(jié)陽性者(6.5%)，這對臨床接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶新輔助治療的療效預(yù)期及人群選擇提供了重要的循證醫(yī)學證據(jù)。同時，THP組相比于其他組的臨床受益率(CBR)達到最高(88.1%)。且僅HP雙靶組pCR也可達16.8%，表明某些亞組人群可能從曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶中獲益，從而豁免化療，避免了化療所致的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量及依存性[2]。2016年發(fā)表的5年隨訪數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示[10]：5年DFS率THP組vs.TP組為84%(95%CI：72%～91%)vs.81%(95%CI： 72%～88%)，HR=0.60(95%CI：0.28～1.27)；無進展生存期(progression-free survival，PFS)兩組分別為86%(95%CI：77%～91%)和81%(95%CI：71%～87%)，無論PFS，還是DFS，聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向新輔助治療都優(yōu)于單靶。在療效顯著提高同時，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶治療的耐受性和安全性，特別是心臟不良事件發(fā)生率與單靶治療組相比差異無統(tǒng)計學意義[3-4]。

圖1 曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的作用機制圖(取自參考文獻[4])Fig.1 Diagram of action mechanism of trastuzumab combined with patuzumab[4]

隨著NeoSphereⅡ開啟了曲妥珠聯(lián)合帕妥珠新輔助雙靶治療，后續(xù)研究相繼進行了兩者和不同化療藥物組合的臨床研究。TRYPHAENA研究[11]評估了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合以蒽環(huán)類或卡鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療的療效及安全性，該研究入組了225例局部晚期、炎性、腫瘤>2 cm早期HER2陽性乳腺癌患者，將其隨機分為3組，所有的患者均接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療。A組接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合FEC3序貫曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合多西他賽治療3周期，B組單純FEC3序貫曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合多西他賽治療3周期，C組多西他賽、卡鉑、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療6周期。3組均在手術(shù)后完成曲妥珠單抗1年的標準術(shù)后輔助治療(具體如表1)。療效上，3組的pCR率分別為61.6%，57.3%和66.2%，與Neophere研究結(jié)果相一致的是激素受體陰性的患者具有更高的pCR率(A組79.4%，B組65.0%，C組83.8%)，其結(jié)果顯示，無論曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合哪種化療方案，均可取得57.3%～66.2%緩解率，且在激素受體陰性患者中更為明顯[3]。而之前的NOAH研究[12]評估了曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療，結(jié)果顯示：經(jīng)過33周的曲妥珠單抗聯(lián)合化療后其pCR僅為42.7%，可見在曲妥珠聯(lián)合化療中加入帕妥珠單抗后，在治療周期明顯縮短的同時pCR率也得到顯著提高。

上述2項研究成果所提供的循證醫(yī)學證據(jù)，促進食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的加速批準曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶作為新輔助治療用于局部晚期、炎性、腫瘤直徑>2 cm或淋巴結(jié)陽性的早期HER2陽性乳腺癌。

2.2 新輔助治療獲得pCR與遠期生存間的相關(guān)性探索

既往研究表明：新輔助治療獲得的pCR具有對遠期生存預(yù)測作用，尤其是在HER2陽性亞組中更明顯[13-16]。2018年圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)會議報道了一項關(guān)于HER2陽性乳腺癌患者新輔助化療達pCR后的復(fù)發(fā)和生存的研究，結(jié)果表明：新輔助治療后達到pCR其5年DFS可達92.3%、5年總生存期(overall survival，OS)可達98.1%，即在達到pCR后發(fā)生包括局部復(fù)發(fā)在內(nèi)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移極其罕見。在NeoSphere研究[9]中顯示，達到胸部及腋窩完全pCR(tpCR)能夠預(yù)測更好的5年無進展生存(PFS)，達到pCRvs.未達pCR：85%(95%CI：76%～91%)vs.76%(95%CI：71%～81%)，HR=0.54(95%CI：0.29～1.00)，而且與激素受體表達無關(guān)，無論受體陽性或陰性，只要達到pCR，HR都為0.54。該研究再次確定了pCR的預(yù)測作用及其與遠期生存的相關(guān)性。因此，雙靶在新輔助治療階段明顯提高pCR的同時，也會明顯改善這部分患者的遠期生存。

2.3 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶與不同化療藥物聯(lián)合療效及毒性差異探索

TRYPHAENA和BERENICE研究分別探索了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合不同化療藥物的安全性和有效性。在TRYPHAENA研究中，首要的研究終點心臟安全性結(jié)果顯示：所有組患者的左室收縮功能綜合征發(fā)生率均小于5%。療效上，3組的pCR率沒有顯著性差異，分別為61.6%，57.3%和66.2%，激素受體陰性的患者具有更高的pCR率(A組79.4%，B組65.0%，C組83.8%)，而且達到pCR相較于non-PCR患者擁有更好無事件生存(event-free survival，EFS)(HR=0.27)[3，11，17-18]。

BERENICE研究[19]則進一步探討抗HER2雙靶向(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)與蒽環(huán)類聯(lián)合用于新輔助治療的有效性和安全性。研究設(shè)計分為2個隊列，分別采取密集多柔比星+環(huán)磷酰胺(AC)4周期序貫每周紫杉醇、氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺(FEC4)序貫多西他賽化療方案，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗與紫杉醇或多西他賽同時使用，術(shù)后完成曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶輔助治療至1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗HER2雙靶向治療與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用兩組心衰發(fā)生率分別為1.5%vs.0%，LVEF降低6.5%vs.2.0%，并未增加明顯的心臟毒性，療效上pCR 61.8%vs.60.7%，和既往新輔助雙靶治療療效相似[17]。上述2項研究均說明曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶和標準化療聯(lián)合用于新輔助治療不會增加心功能障礙的發(fā)生率，無論是接受序貫還是聯(lián)合蒽環(huán)或者是以鉑類為基礎(chǔ)的化療，這也在一定程度上肯定了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶新輔助治療的安全性和耐受性。

除此之外，GeparSepto研究探討了白蛋白結(jié)合型紫杉醇周療方案與普通紫杉醇周療方案相比，序貫表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療(HER2陽性者同時接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療)在早期乳腺癌新輔助治療的療效及安全性[18，20]。最近公布的結(jié)果發(fā)現(xiàn)在HER2陽性乳腺癌中，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇的病理完全緩解率要明顯高于普通紫杉醇(激素受體陰性組：74.6%vs.66.7%；激素受體陽性組：56.4%vs.49.7%)。這也意味著，即使在雙靶強有力的靶向聯(lián)合策略下，化療的高效低毒仍然是一個值得探討的話題。

2.4 新輔助治療雙靶最佳組合探索

新輔助雙靶的優(yōu)化治療策略方面，雙靶的選擇除了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶外，還有小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)類藥物拉帕替尼、吡咯替尼，以及曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(T-DM1)等。Ⅲ期臨床研究KRISTINE[21]中，研究者比較了T-DM1+帕妥珠單抗在新輔助治療中是否優(yōu)于標準的多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T-DM1+帕妥珠單抗方案的病理完全緩解率僅為44.4%，遠遠低于多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案的55.7%[4]。此外，日本學者發(fā)表的關(guān)于HER2陽性乳腺癌新輔助治療中不同抗HER2靶向藥物比較的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示：在各組化療聯(lián)合抗HER2靶向藥物中，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶能夠達到最高pCR率(85%)，而另外化療聯(lián)合曲妥珠加拉帕替尼組pCR率為79%[18]。這些研究結(jié)果表明截止目前，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶是新輔助雙靶治療中的最佳組合。尚需更多關(guān)于HER2陽性早期乳腺癌的新輔助雙靶藥物比較的研究，為實現(xiàn)更有效的新輔助治療提供指導(dǎo)。

3 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠用于輔助治療適應(yīng)證獲批及其帶來的思考

3.1 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠用于輔助治療適應(yīng)證的獲批

對于高復(fù)發(fā)風險的HER2陽性早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助治療，給予曲妥珠單抗靶向治療是共識，APHINITY研究是第一項針對伴有高風險因素的HER2陽性早期乳腺癌，探索曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向輔助治療是否可以帶來進一步獲益的臨床研究(具體見表1)[2，6，22]。

表1 關(guān)于曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶用于新輔助治療及輔助治療的研究、入組人群、試驗設(shè)計及結(jié)果匯總表Table 1 Summary sheet of studies，subjects，study design and results about application of trastuzumab and pertuzumabs in neoadjuvant therapy and adjuvant therapy

該研究對高風險因素的定義是：淋巴結(jié)陽性；淋巴結(jié)陰性者需腫瘤直徑>1 cm，而腫瘤直徑在0.5～1 cm之間的患者則還需要滿足以下3條中的至少1條：組織學3級、激素受體陰性、年齡<35歲。經(jīng)過近4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案比曲妥珠單抗單藥可以改善HER2陽性早期乳腺癌的無病生存，在總體人群中兩組3年無病生存率分別是94.1%和93.2%(P=0.045)；在淋巴結(jié)陽性組統(tǒng)計學差異更為明顯，3年無病生存率分別是92.0%和90.2%(P=0.02)；在激素受體陰性組，聯(lián)合治療雖然提高了1.6%的3年無病生存率(92.8%和91.2%)，但差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.08)。而在淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(無病生存率97.5%和98.4%)和激素受體陽性組(無病生存率94.8%和94.4%)均沒有觀察到聯(lián)合治療帶來的獲益(P=0.64和0.28)，亞組間的差異為個體化治療帶來了更科學的選擇依據(jù)。就不良反應(yīng)而言，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療并未增加患者心臟毒性。還應(yīng)注意的是，就不同危險因素人群在輔助治療階段HER2靶向治療的升階、降階治療仍然是值得探討的問題[17]。

該研究成果所提供的循證醫(yī)學證據(jù)，促進FDA的加速批準曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合雙靶作為輔助治療用于高復(fù)發(fā)風險的HER2陽性早期乳腺癌，并寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會(CHINESE SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY，CSCO)等各大指南。

3.2 輔助雙靶治療與新輔助雙靶治療的獲益差異

既往的臨床試驗數(shù)據(jù)表明抗HER2靶向治療新輔助及輔助的獲益并非完全一致，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶在HER2陽性早期乳腺癌的新輔助治療中表現(xiàn)更優(yōu)。德國的新輔助適應(yīng)性平臺WSG ADAPT研究中[23]，HER2陽性/HR陰性的患者新輔助治療雙靶聯(lián)合紫杉醇12周療，pCR可以達到90%，這也是迄今為止報道的新輔助治療雙靶取得的最高pCR結(jié)果。通過早期識別有效者更好地指導(dǎo)輔助治療階段的藥物選擇，有助于更好地發(fā)揮個體化治療的優(yōu)勢。

4 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠治療HER2陽性早期乳腺癌新格局探索

4.1 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠新輔助治療后non-pCR者強化治療的抉擇

在2018 SABCS公布的KATHERINE研究結(jié)果顯示，在納入1486例含曲妥珠單抗方案輔助化療后未達pCR的HER2陽性乳腺癌中，按1∶1隨機分為T-DM1或曲妥珠單抗治療，其中，對于術(shù)前接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合新輔助化療結(jié)束后有殘余腫瘤病灶的患者，輔助治療使用T-DM1(133例)相比曲妥珠單抗(139例)可使浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的風險降低46%。也就是說，在新輔助治療階段對雙靶敏感，術(shù)后可繼續(xù)雙靶治療，但是對于不太敏感而未達到pCR的患者可以考慮選擇T-DM1強化靶向治療[4]。而且在2019年ST.Gellen投票結(jié)果也顯示91.7%專家認為對于新輔助治療后non-pCR的患者其在輔助治療使用T-DM1。正是基于此試驗結(jié)果良好數(shù)據(jù)，近期FDA快速批準T-DM1用于紫杉烷+曲妥珠單抗新輔助治療后仍存在殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療，那么對于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶新輔助治療后non-pCR的患者后續(xù)應(yīng)該如何進行強化，截止目前并未有頭對頭比較T-DM1和曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶術(shù)后輔助臨床研究。PENOY研究、BERENICE研究中關(guān)于雙靶用于non-pCR患者的數(shù)據(jù)暫未公布，讓我們拭目以待，這些結(jié)果會對未來新輔助雙靶non-pCR患者的治療決策產(chǎn)生深遠影響。

4.2 曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶用于新輔助及輔助治療的探索

2019年發(fā)表的PEONY是第1個基于亞洲人群的Ⅲ期比較新輔助帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽與曲妥珠單抗+多西他賽有效性、耐受性的研究[24]。該研究入組了共329例已確診HER2陽性的早期(T2-3，N0-1)/局部晚期(T2-3，N2 or N3；T4，any N)乳腺癌患者，在手術(shù)前按照2∶1的比例隨機進入帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽方案組或者安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽方案組，新輔助治療階段兩組均為4個周期，每3周為一周期。術(shù)后，患者接受3周期的FEC方案化療后，在疾病控制良好的情況下，繼續(xù)使用13周期的帕妥珠單抗+曲妥珠單抗或者安慰劑+曲妥珠單抗方案治療至1年。該項研究設(shè)計盡管在新輔助治療階段和NeoSphere相似，但是術(shù)后輔助治療策略則有所不同，雙靶聯(lián)合治療組在術(shù)后繼續(xù)曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶輔助治療，這樣就可以將對曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶的療效的觀察延期至術(shù)后輔助治療階段。觀察終點為患者術(shù)后獨立評估委員會(IRC)評估的總體病理完全緩解率tpCR[ypT0/is，ypN0]。在2018年SABCS公布的PEONY結(jié)果，達到了研究的主要終點，結(jié)果顯示曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶組tpCR顯著提高到曲妥珠單靶組的180%，(39.3%vs.21.8%，P=0.0014)，且各亞組人群獲益一致，安全性的結(jié)果符合既往已知的帕妥珠單抗安全性數(shù)據(jù)，在亞洲人群中進一步驗證了NeoSphere研究結(jié)果。值得注意的是，在PEONY研究、BEREBICE研究中將單靶和雙靶方案的干預(yù)對比從術(shù)前序貫到術(shù)后輔助治療，可以在新輔助治療平臺更好地篩選出雙靶治療的獲益人群的同時，進一步明確患者是否可以通過新輔助至輔助的全程管理實現(xiàn)從短期獲益轉(zhuǎn)化至遠期的生存獲益。并進一步回答術(shù)后的雙靶強化是否可以改善non-PCR患者的整體預(yù)后，以及術(shù)前雙靶達到pCR的患者繼續(xù)雙靶輔助治療的獲益情況，讓我們期待后續(xù)結(jié)果的揭曉。

5 總結(jié)與展望

HER2陽性早期乳腺癌的治療目標為實現(xiàn)治愈，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶用于新輔助治療可大大提高pCR，為實現(xiàn)降期保乳，甚至免去淋巴結(jié)清掃術(shù)帶來更大可能，并可在一定程度上降低復(fù)發(fā)風險、改善患者的遠期生存；術(shù)后高?；颊呓邮芮字閱慰购团镣字閱慰馆o助治療可以提高無病生存期；而不同的抗HER2雙靶組合之間的療效及安全性的差異、與不同化療藥物聯(lián)合的高效低毒問題、雙靶新輔助治療后non-PCR患者的強化治療方案等尚不明確。綜上所述，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶為HER2陽性早期乳腺癌的治愈帶來曙光，同時又有新的問題等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>