1.湖南省腫瘤醫(yī)院 中南大學湘雅醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院 放射物理技術部，湖南 長沙 410013；2.中南大學湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013

引言

計劃設計是整個放射治療的核心，其目的在于利用治療計劃系統(tǒng)模擬射線照射時患者體內(nèi)的劑量分布，來預測和評估患者實際治療中的情況。在傳統(tǒng)的計劃設計過程中，計劃的質(zhì)量往往依賴于計劃設計者的經(jīng)驗和技巧，不同地域、不同年資的物理師計劃質(zhì)量存在差異性；而且傳統(tǒng)計劃設計的過程是一個反復優(yōu)化迭代的過程，設計過程非常耗時。由此，自動計劃應運而生。近年來，隨著現(xiàn)代放射治療計劃系統(tǒng)的快速發(fā)展，自動計劃已成為放療界研究的熱點[1-3]，具有代表性的有美國瓦里安公司Eclipse計劃系統(tǒng)的Rapidplan以及飛利浦公司Pinnacle計劃系統(tǒng)的Autoplan。

瓦里安Eclipse V13.6計劃系統(tǒng)的Rapidplan模塊是一種基于先驗知識的機器學習方法，它通過提取分析模型庫中靶區(qū)和危及器官（Organ at Risk，OAR）的空間位置信息以及劑量分布信息，能夠很好地預測放療計劃。經(jīng)國外的臨床驗證表明，該模塊在頭頸[4]、肺[5]、食管[6]、乳腺[7]、肝[8]、前列腺[9]等部位已得到初步應用，并能得到比傳統(tǒng)人工計劃更佳的計劃方案。本研究利用Rapidplan優(yōu)化模塊建立宮頸癌容積調(diào)強計劃（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）模型，并利用該模型對另外12例宮頸癌計劃進行測試，比較經(jīng)Rapidplan優(yōu)化模塊的自動計劃和人工計劃間的劑量學差異，依此來評價Rapidplan優(yōu)化模塊在宮頸癌放射治療應用中的可行性和潛在優(yōu)勢。

1 材料與方法

1.1 模型庫的創(chuàng)建與病例選擇

Rapidplan是Eclipse計劃系統(tǒng)一個基于先驗知識的優(yōu)化模塊，需要通過計劃數(shù)據(jù)庫來建立和訓練劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）預測模型。模型庫的具體創(chuàng)建流程是：首先，在模塊中創(chuàng)建一個新的模型，對其進行模型描述、臨床描述、適用范圍、添加結構等信息的填寫；然后，從湖南省腫瘤醫(yī)院患者數(shù)據(jù)庫中選取50例于2017年1月至2019年9月期間經(jīng)臨床驗證并已執(zhí)行的宮頸癌VMAT計劃，將其一一輸入到該模型中。所有患者病例均為宮頸癌術后放療，具有相同的勾畫標準、處方和照射方式：靶區(qū)勾畫標準以ICRU-52[10]、ICRU-62[11]號報告為依據(jù)，腫瘤計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）給予4500 cGy/25 f照射，OAR的保護目標在保證靶區(qū)適形度和均勻性指數(shù)不超過2%的前提下，盡可能地低（脊髓最大劑量Dmax≤40 Gy；小腸Dmax≤47 Gy，V30＜40%，V40＜30%；乙狀結腸Dmax≤47 Gy，V45＜50%；直腸Dmax≤ 47 Gy，V45＜60% ；膀胱V40＜50% ；股骨頭V40＜5% ；腎臟Dmean＜11Gy，V20＜20%[12-14]）。所有計劃均采用瓦里安Eclipse V13.6計劃系統(tǒng)制作VMAT計劃（2～3?。?，瓦里安Trilogy直線加速器數(shù)據(jù)，6 MV光子，AEB劑量體積算法。

1.2 模型庫的訓練及統(tǒng)計學分析處理

模型庫的訓練是基于病例的OAR和靶區(qū)的空間位置關系以及劑量分布。在建立和訓練DVH預測模型時，每個OAR根據(jù)與靶區(qū)之間的空間位置關系會被分割成射野外、葉片漏射區(qū)、射野內(nèi)、射野內(nèi)和靶區(qū)重合等不同區(qū)域。通過提取和計算這些不同區(qū)域的體積、DVH、幾何預期劑量來建立各個OAR的預測模型。模型訓練后，通過查看各個OAR、靶區(qū)的模型分析報告以及一些統(tǒng)計學圖表（回歸曲線、殘差表曲線）對模型庫進行質(zhì)量評估，對統(tǒng)計曲線中出現(xiàn)的幾何、劑量異常值和擬合強影響點進行嚴重程度、原因分析及處理。Rapidplan模型庫統(tǒng)計學分析處理步驟，見圖1。其中，幾何異常值、劑量異常值和擬合強影響點分別可以通過改進的Z值（modified Z-Score，mZ）、學生化殘差值（Studentized Residual Value，SR）和庫克距離（Cook’s Distance，CD）是否超過閾值來分析判斷。幾何異常值產(chǎn)生的原因可能有：靶區(qū)或OAR形狀，體積是否明顯異于其它患者，膀胱充盈程度是否相差較大等；劑量異常值產(chǎn)生的原因可能有：對OAR的限制是否太嚴或太松，臨床要求是否與其它病例相差較大等。在對模型庫中的離群值綜合分析和處理后，需要對模型庫進行再訓練，以期達到一個各OAR擬合優(yōu)度較高的模型，將修改后的模型庫作為后續(xù)研究的基礎。

圖1 Rapidplan模型庫統(tǒng)計學分析處理流程圖

1.3 Rapidplan計劃模型庫的驗證測試設計

在湖南省腫瘤醫(yī)院患者病例庫中，另外選取12例宮頸癌測試病例。測試病例與模型庫中的靶區(qū)勾畫要求、處方一致。采用瓦里安公司的Eclipse V13.6計劃系統(tǒng)分別為這12例測試病例設計兩組計劃：一組是已完成臨床驗證的VMAT計劃（Clinical-plan）；一組是經(jīng)Rapidplan優(yōu)化模塊的自動計劃（Rapid-plan）。兩組計劃具有相同的布野條件（2～3個?。?、能量（6 MV光子）、加速器數(shù)據(jù)、處方（45 Gy/25 f）和優(yōu)化算法（AEB算法）。

1.4 評估指標

（1）靶區(qū)評估指標。適形度指標（Conformity Index，CI）采用公式 CI=（VPTV95%/VPTV）×（VPTV95%/V95%）[15]，其中VPTV95%表示95%等劑量線所覆蓋的PTV總體積，VPTV表示PTV的總體積，V95%表示95%等劑量線所覆蓋的總體積。CI的取值范圍在0～1之內(nèi)，CI越接近于1表示靶區(qū)的適形度越好。均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）采用公式HI=D5/D95，其中D5、D95分別表示5%、95%的PTV體積受照的劑量。HI越大，表示靶區(qū)內(nèi)的劑量分布越不均勻。

（2）OAR的評估指標。脊髓：最大劑量（Dmax）、平均劑量（Dmean）；小腸：Dmean、接受10 Gy及以上的體積占小腸總體積的百分數(shù)（V10）、V20、V30、V40；直腸：Dmean、V10、V20、V30、V40；膀胱 ：Dmean、V10、V20、V30、V40；腎臟 ：Dmean、V5、V10、V20；股骨頭 ：Dmean、V5、V10、V20；乙狀結腸 ：Dmean、V10、V20、V30、V40。

（3）兩組計劃的優(yōu)化效率。比較兩組計劃在優(yōu)化過程中所需要的時間。

（4）兩組計劃的執(zhí)行效率。比較兩組計劃的機器總跳數(shù)（Monitor Unit，MU）。

1.5 數(shù)據(jù)處理

（1）平均DVH圖。將每個測試病例的兩組計劃從Eclipse傳至MIM，并利用MIM軟件將每個病例的DVH數(shù)據(jù)導出，采用ORIGIN 2017作圖軟件繪制平均DVH圖。

（2）統(tǒng)計學處理。采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，對兩組數(shù)據(jù)采用配對t檢驗的方法進行統(tǒng)計分析。結果用x-±s來描述，P＜0.05表示具有統(tǒng)計學差異。

（3）圖像處理。采用ORIGIN 2017作圖軟件，分析比較兩組計劃對OAR的劑量偏差。

2 結果

2.1 平均DVH圖比較

圖2顯示了12組測試病例Rapid-plan組和Clinicalplan組的平均DVH圖，圖3顯示了其中1例患者的Clinical-plan和Rapid-plan放療劑量分布圖。結果顯示，與Clinical-plan組相比，Rapid-plan組的PTV劑量-體積曲線跌落更陡直，小腸、直腸等OAR的受量也明顯更低。

圖2 Rapid-plan組和Clinical-plan組的平均DVH圖對比

圖3 Clinical-plan和Rapid-plan的層面劑量分布比較

2.2 靶區(qū)的劑量學參數(shù)比較

Clinical-plan組和Rapid-plan組均能滿足臨床劑量學要求，兩組不同計劃的PTV劑量學參數(shù)，見表1。從表1中得知，Clinical-plan組和Rapid-plan組的CI分別為0.7927±0.6686和 0.8275±0.03788，HI分別為1.0597±0.01058和1.0459±0.0079。與Clinical-plan組相比，Rapid-plan組在靶區(qū)的HI和CI上均有所提高，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 宮頸癌Clinical-plan組和Rapid-plan組的PTV劑量學比較

2.3 OAR的劑量學比較

通過對兩組計劃進行統(tǒng)計學分析，可以得出：與Clinical-plan組相比，Rapid-plan組各OAR（小腸、直腸、乙狀結腸、股骨頭）的V20、V30、V40顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對于V10，Rapid-plan組也有一定的程度的降低，但是兩組計劃差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在平均劑量上，Rapid-plan組同樣表現(xiàn)出優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對于串行器官脊髓，Rapid-plan組最高劑量點Dmax顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對于腎臟，兩組計劃在V5、V10和平均劑量的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但是對于V20，左腎沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學上的差異（P＞0.05），而右腎表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。分析其原因，樣本中靶區(qū)和右腎重疊部分較少，和左腎重疊部分較多，Clinical-plan予以相同的劑量限制時，對左腎而言約束條件顯得相對更為嚴苛，在制作Rapidplan計劃時左腎已無更多可調(diào)空間，所以沒有統(tǒng)計學差異；而右腎的約束條件則顯得相對較為寬松，還有改善的空間，顯示出了統(tǒng)計學差異。兩組計劃OAR的劑量學比較，見表2。為了更清晰地描述兩組計劃的差異，本研究利用ORIGIN 2017軟件繪制了不同OAR的劑量-體積圖，見圖4。

2.4 兩組計劃的優(yōu)化效率比較

在使用Rapidplan優(yōu)化模塊過程中，Rapid-plan的結果也不是全自動的，其優(yōu)化過程往往需要手動調(diào)整靶區(qū)的權重和參數(shù)，仍然需要第2次甚至多次的微調(diào)，但優(yōu)化的時間相對于Clinical-plan還是有了大幅度降低。Clinical-plan組和Rapid-plan組在進行宮頸癌VMAT優(yōu)化過程中所使用的平均時間分別為（607.5±52.9）s和（537.9±70.8）s。雖然Rapid-plan并非“全自動”，但是使用Rapidplan模塊優(yōu)化所使用的時間遠遠低于Clinical-plan，兩者差異為11.45%，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 兩組計劃的執(zhí)行效率

計劃的執(zhí)行效率通常取決于計劃各個野的MU總和（即總MU數(shù)）。在臨床上，總MU數(shù)越低，計劃執(zhí)行的效率也就越高，患者治療所需的治療時間也就越短，這在一定程度上能改善患者的治療舒適度。表3展示了兩組計劃的平均總MU數(shù)，結果顯示Rapid-plan組的MU值和Clinical-plan組的平均總MU數(shù)分別為586 MU和524 MU，兩組計劃相差62 MU，差值達到10.58%，且差異具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

表2 宮頸癌Clinical-plan組和Rapid-plan組OAR的劑量學比較

圖4 Clinical-plan和Rapid-plan各OAR的劑量-體積差異圖

表3 Clinical-plan組和Rapid-plan組計劃MU比較

3 討論

分析結果中的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)：在計劃質(zhì)量方面，對于宮頸癌VMAT計劃，Rapid-plan相較于Clinical-plan無論在提高靶區(qū)劑量分布HI和CI方面，還是降低OAR受量方面，都有了明顯的改善；在計劃效率方面，Rapid-plan的優(yōu)化時間更短。其產(chǎn)生差異的根本原因在于Rapidplan是一種基于解剖結構和先驗知識的人工智能方法。在使用Rapidplan模塊進行計劃制作時，模塊一方面可以為每個OAR提供了一個預測區(qū)間供物理師參考；另一方面，使用Rapidplan自動計劃生成的Line函數(shù)進行優(yōu)化時，OAR的劑量是按照預測區(qū)間的整個下限線進行優(yōu)化。兩個方面的優(yōu)勢不僅可以有效地避免人工優(yōu)化過程由于主觀性導致的欠優(yōu)計劃，在優(yōu)化過程中幫助物理師在制作過程中快速修改；而且對于每個OAR而言，優(yōu)化的目標參數(shù)也從常規(guī)的點擴大到了線，可以達到盡可能低的限值，從而獲得了比常規(guī)臨床計劃更佳的劑量分布，也提高了計劃制作的效率。

盡管基于先驗知識的Rapidplan模塊能夠高效地制作出高質(zhì)量的計劃，但這個模塊應用的關鍵還是在于模型庫的質(zhì)量。而模型庫的質(zhì)量很大程度上決定于模型庫計劃的質(zhì)量和計劃數(shù)[15-19]。Wang等[17]研究了模型庫計劃的質(zhì)量對盆腔VMAT計劃Rapidplan預測模型的影響，研究選取了81例臨床計劃作為初始模型庫，再利用初始模型庫重新預測這81例臨床計劃，得到75例更優(yōu)計劃以及6例無改善計劃將其作為進化模型庫，研究得出提高模型庫計劃的質(zhì)量可以改善模型的預測能力。Li等[18]研究了數(shù)據(jù)庫大小對直腸癌VMAT計劃預測模型的影響，樣本選取了30例、60例、90例計劃對預測模型進行質(zhì)量評估，但結果表明數(shù)據(jù)庫大小并沒有明顯影響，其原因是少數(shù)離群值可能被大量的訓練病例所“稀釋”。所以，在使用Rapidplan模塊時為了準確的達到劑量預測的目的，應注重對模型庫的病例的挑選和篩選。

綜上所述，使用基于靶區(qū)、OAR位置關系和先驗知識的Rapidplan優(yōu)化模塊，能夠高效高質(zhì)地完成宮頸癌VMAT計劃，并且可以達到比臨床要求更佳的劑量分布。因此，在使用瓦里安Eclipse計劃系統(tǒng)時推薦使用Rapidplan模塊進行宮頸癌的計劃制作，但使用時應注重挑選優(yōu)質(zhì)的計劃用于模型庫的建立。