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        款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備及其指紋圖譜研究△

        2020-05-19 05:48:40許洪波楊康高春暉毛晶晶蔡興航張娛許懷禮張鷺唐志書
        中國(guó)現(xiàn)代中藥 2020年3期
        關(guān)鍵詞:款冬花湯劑飲片

        許洪波,楊康,高春暉,毛晶晶, 4,蔡興航,張娛,許懷禮,張鷺,唐志書*

        1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)/陜西省中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心,陜西 咸陽 712083;2.西安市中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710021;3.安康北醫(yī)大制藥股份有限公司,陜西 安康 725000;4.楊凌科森生物制藥有限責(zé)任公司,陜西 楊凌 712100

        款冬花為菊科植物款冬TussliagofarfaraL.的干燥花蕾,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[1-2]??疃ㄎ缎?,性溫,歸肺經(jīng),具有潤(rùn)肺下氣,止咳化痰的功效[1],是臨床常用中藥。2015版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)收載含款冬花的制劑有13個(gè),如二母安嗽丸、川貝雪梨膏等?,F(xiàn)代藥理研究表明,款冬花對(duì)呼吸、消化系統(tǒng)有一定作用[3-4],此外,它還有鎮(zhèn)咳祛痰[5]和抗炎[6]等藥理作用。國(guó)內(nèi)外研究表明,款冬花的化學(xué)成分主要為倍半萜[7-9]、黃酮[10-12]、生物堿[13-14]、皂苷[7]和揮發(fā)油[15-16]等,其中倍半萜類成分款冬酮 (tussilagone) 被認(rèn)為是款冬花的特征成分,加之該化合物還具有抗炎、升壓等藥理作用[17-18],其作為指標(biāo)成分被廣泛應(yīng)用于款冬花的質(zhì)量評(píng)價(jià)[18-19]。2015年版《中國(guó)藥典》即以款冬酮作為款冬花藥材和飲片的質(zhì)量控制指標(biāo),并規(guī)定其量不得少于0.070%。

        目前,隨著中藥飲片形式的創(chuàng)新發(fā)展,破壁飲片、配方顆粒等多種現(xiàn)代中藥用藥形式不斷出現(xiàn),一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)中藥飲片攜帶和服用不便的諸多缺陷。其中,中藥配方顆粒以“凈、便、小、恵、精、穩(wěn)”的優(yōu)勢(shì)正方興未艾,但配方顆粒至今仍無統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),各廠家產(chǎn)品質(zhì)量亦良莠不齊,故加強(qiáng)配方顆粒生產(chǎn)過程管控,統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要[20]。2016年,國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求(征求意見稿)》 (以下簡(jiǎn)稱《要求》),提出將標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量中藥配方顆粒是否與臨床湯劑基本一致的標(biāo)準(zhǔn)參照物。中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)、參考現(xiàn)代提取方法,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化工藝制備而成的單味中藥飲片水煎劑,可作為一種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)體系,標(biāo)化新型中藥制劑,保證其質(zhì)量穩(wěn)定、均一,確保臨床用藥的準(zhǔn)確性和劑量的一致性[21]。與飲片相比,標(biāo)準(zhǔn)湯劑能夠體現(xiàn)煎煮工藝的影響;與配方顆粒相比,標(biāo)準(zhǔn)湯劑沒有輔料的干擾,更加接近臨床上直接服用的湯劑[22]。因此,《要求》中明確規(guī)定,中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對(duì)比,以保證與標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量一致性。

        本研究以花類飲片——款冬花為研究對(duì)象,進(jìn)行其標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究,以《要求》為指導(dǎo)原則,收集款冬花3個(gè)道地產(chǎn)區(qū)的15批飲片制備標(biāo)準(zhǔn)湯劑,考察標(biāo)準(zhǔn)湯劑出膏率,并建立其含量測(cè)定和指紋圖譜分析方法,計(jì)算指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率,以期為款冬花配方顆粒的制備和質(zhì)量控制提供參考。

        1 材料

        1.1 儀器

        島津LC-20A高效液相色譜儀 (包含CBM-20A控制器、SPD-20A紫外檢測(cè)器、LC-20AT雙泵、CTO-20A柱溫箱、LC-solution色譜工作站);SHZ-D型循環(huán)水式真空泵、OLSB-5L/10L低溫冷卻液循環(huán)泵 (鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);HT-2109型電磁爐 (美的生活電器制造有限公司);EYELA N-1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 (東京理化器械株式會(huì)社);KQ-300DE型數(shù)控超聲波清洗器 (昆山市超聲儀器有限公司);Zirbus-Vaco5冷凍干燥機(jī) (德國(guó)Zirbus);CPA2250型電子天平 (賽多利斯,精度:0.01 mg)。

        1.2 試藥

        甲醇、乙腈為色譜純 (德國(guó)默克公司);實(shí)驗(yàn)用水均為純凈水;款冬酮對(duì)照品 (中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):111884-201704,純度:99.1%);其余試劑均為分析純。

        本研究共收集甘肅、內(nèi)蒙古、河北3個(gè)產(chǎn)地共15批款冬花飲片,每個(gè)產(chǎn)地各5批,經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院王薇教授鑒定,同時(shí)按照《中國(guó)藥典》2015版一部款冬花項(xiàng)下薄層鑒別方法進(jìn)行鑒別。結(jié)果表明,本研究所收集的15批款冬花飲片均為菊科植物款冬T.farfaraL.的干燥花蕾。15批樣品分別編號(hào)為:S1~S15,其中S1~S5的產(chǎn)地為甘肅,S6~S10的產(chǎn)地為內(nèi)蒙古,S11~S15的產(chǎn)地為河北。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 款冬花飲片浸出物測(cè)定

        按照2015年版《中國(guó)藥典》中醇溶性浸出物測(cè)定法 (通則 2201) 項(xiàng)下的第二法進(jìn)行測(cè)定,測(cè)得15批款冬花飲片的浸出物為20.9%~27.4%,平均浸出物為24.5%。結(jié)果表明,15批樣品均符合《中國(guó)藥典》關(guān)于款冬花飲片浸出物不得少于20.0%的規(guī)定。

        2.2 款冬花飲片中款冬酮的含量測(cè)定

        按《中國(guó)藥典》2015年版一部款冬花飲片項(xiàng)下含量測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)[1],得款冬酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.146%~0.420% (見表1),由結(jié)果可知,15批樣品均符合《中國(guó)藥典》中款冬花含量測(cè)定要求 (含款冬酮不得少于0.070%)。

        表1 款冬花飲片測(cè)定結(jié)果 %

        2.3 款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備

        取款冬花飲片50 g,加入12倍量水浸泡30 min,煎煮30 min,趁熱過濾,藥渣再加入10倍量水,煎煮20 min,過濾,合并濾液;減壓濃縮至適量,進(jìn)行冷凍干燥,即得款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑干燥粉末。

        2.4 標(biāo)準(zhǔn)湯劑中款冬酮的含量測(cè)定

        2.4.1 色譜條件 色譜柱為Thermo ODS Hypersil(250 mm×4.6 mm,5 μm),以甲醇-水(85∶15)為流動(dòng)相[1];流速為1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm;柱溫為25 ℃;進(jìn)樣20 μL。在此條件下,供試品溶液中款冬酮分離較好,其他成分無干擾 (見圖1)。

        2.4.2 對(duì)照品溶液制備 精密稱定款冬酮對(duì)照品11.20 mg,加入流動(dòng)相制成每1 mL含55.5 μg的溶液,即得。

        2.4.3 供試品溶液制備 提取溶劑的篩選:在《中國(guó)藥典》方法的基礎(chǔ)上,比較使用甲醇和乙醇進(jìn)行提取時(shí)的差異。1)藥典法[1]:取款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑干燥粉末1.0 g,精密稱定后置具塞錐形瓶中,精確加入10 mL乙醇;稱質(zhì)量,超聲處理1.5 h,放冷,再稱定質(zhì)量,用乙醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液測(cè)定。2)甲醇提取法:在上述方法基礎(chǔ)上,僅將溶劑乙醇換為甲醇。采用同批次樣品 (S5) 進(jìn)行供試品制備,各制備3份供試品分別測(cè)定。結(jié)果表明,同批次樣品經(jīng)2種方法制備供試品后,《中國(guó)藥典》方法所得樣品中款冬酮平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.011 9%,甲醇提取所得樣品中款冬酮平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.012 0%,含量無明顯差異。本研究以甲醇為提取溶劑 (見表2)。

        表2 不同提取方法款冬酮含量測(cè)定結(jié)果 %

        2.4.4 線性關(guān)系考察 精密移取對(duì)照品溶液0.5、1、2、4、8、10 mL,分別置于10 mL容量瓶中,加甲醇定容,搖勻,按2.4.1方法進(jìn)樣,分別測(cè)定款冬酮的峰面積,以進(jìn)樣濃度 (μg·mL-1) 為橫坐標(biāo)X,以峰面積為縱坐標(biāo)Y,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得款冬酮回歸方程為Y=26 323.81X+ 48.927,r=0.999 9,線性范圍為2.78~55.50 μg·mL-1。

        2.4.5 精密度試驗(yàn) 取同一份款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液 (S5),按2.4.1色譜條件重復(fù)測(cè)定6次,計(jì)算款冬酮峰面積的RSD為0.79%。表明儀器精密度良好。

        2.4.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一份款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液 (S5),分別在第0、2、4、8、12、24 h測(cè)定,計(jì)算款冬酮峰面積的RSD為2.42%。表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

        2.4.7 重復(fù)性試驗(yàn) 按照2.4.3方法平行制備6份供試品溶液 (S5),按2.4.1色譜條件測(cè)定,計(jì)算款冬酮峰面積的RSD為2.74%。表明建立的方法重復(fù)性良好。

        2.4.8 加樣回收試驗(yàn) 取已知含量的款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品 (S5) 6份,精密稱定,加入相同量的款冬酮,按照2.4.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按照2.4.1方法測(cè)定。計(jì)算供試品溶液中款冬酮回收率為97.64%~101.10%,平均加樣回收率為99.53%,RSD為1.30%,表明該方法的準(zhǔn)確度良好。

        2.5 款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑出膏率及轉(zhuǎn)移率

        2.5.1 出膏率 本研究通過2.3項(xiàng)下方法制備款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑干浸膏,按公式(1)計(jì)算出膏率(見表3)。結(jié)果表明,15批款冬花出膏率為25.20%~44.08%,平均值為36.41%,RSD為4.21%。

        出膏率=(干膏質(zhì)量/飲片質(zhì)量)×100%

        (1)

        2.5.2 款冬酮轉(zhuǎn)移率 按照公式(2)計(jì)算指標(biāo)成分款冬酮的轉(zhuǎn)移率 (見表3),結(jié)果表明:15批款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑中指標(biāo)成分款冬酮的轉(zhuǎn)移率為0.60%~3.85%,平均轉(zhuǎn)移率為2.01%。

        轉(zhuǎn)移率=(標(biāo)準(zhǔn)湯劑中款冬酮含量×出膏率)/飲片中款冬酮含量×100%

        (2)

        2.5.3 款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備數(shù)據(jù) 根據(jù)以上建立的色譜方法,對(duì)15批款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果見表3。

        表3 款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑測(cè)定結(jié)果 %

        2.6 指紋圖譜的建立

        2.6.1 色譜條件 色譜柱為Thermo ODS Hypersil(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相為0.03%甲酸溶液 (A) 和乙腈 (B),梯度洗脫 (0~15 min,3%~15%B;15~20 min,15%~25%B;20~21 min,25%~35%B;21~30 min,35%~85%B;35 min,100%B);流速為1 mL·min-1;柱溫為25 ℃;檢測(cè)波長(zhǎng)為240 nm[18],進(jìn)樣5 μL,測(cè)定,記錄對(duì)照品和供試品色譜圖 (見圖2)。

        注:A.混合對(duì)照品;B.款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品;6.蘆??;11.款冬酮。圖2 混合對(duì)照品、款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品HPLC 圖

        2.6.2 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取款冬酮和蘆丁對(duì)照品適量,置于容量瓶中,用甲醇溶解定容,配置成每1 mL溶液含25 μg款冬酮、20 μg蘆丁的混合對(duì)照品溶液。

        2.6.3 供試品溶液的制備 按照2.4.3項(xiàng)下方法制備,即得。

        2.6.4 方法學(xué)考察 精密度試驗(yàn):取同一份款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品 (S5),按照2.6.1項(xiàng)下色譜方法連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖,并以款冬酮色譜峰為參照峰 (11號(hào)峰),結(jié)果顯示:各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD均小于1.35%,表明儀器精密度良好。

        穩(wěn)定性試驗(yàn):取同一份款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品 (S5),分別在0、2、4、8、12、24 h 按2.6.1項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定。以款冬酮色譜峰為參照峰 (11號(hào)峰),計(jì)算各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD,結(jié)果表明,各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD均小于3.0%,表明款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

        重復(fù)性試驗(yàn):取同一份款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品 (S5) 6 份,按2.6.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按照2.6.1項(xiàng)下條件測(cè)定,以款冬酮色譜峰為參照峰 (11號(hào)峰),結(jié)果表明:各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD 均小于2.7%,表明該方法重復(fù)性良好 (RSD<3%)。

        2.6.5 樣品檢測(cè)及分析 取上述15批款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑,分別按2.6.3項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按2.6.1項(xiàng)下色譜條件測(cè)定,記錄色譜圖。將15 批供試品色譜圖分別導(dǎo)入“中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)軟件”(版本:2012.130723),時(shí)間窗設(shè)為0.1,采用中位數(shù)法生成對(duì)照指紋圖譜 (見圖3),其中共有峰11個(gè),通過對(duì)照品比對(duì)指認(rèn)2個(gè),分別是6號(hào)峰 (蘆丁) 和11號(hào)峰 (款冬酮)。S1~S15指紋圖譜與共有模式對(duì)照指紋圖譜相似度分別為:0.937、0.990、0.981、0.996、0.990、0.992、0.963、0.981、0.986、0.983、0.992、0.988、0.983、0.981、0.994,均在0.90以上,符合指紋圖譜相似度要求,表明各批次款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑具有較好的一致性 (見表4)。

        3 討論

        湯劑是中醫(yī)臨床最常用的傳統(tǒng)劑型之一,在治療和預(yù)防疾病方面發(fā)揮著重要作用。但傳統(tǒng)湯劑煎煮工藝粗放、攜帶服用不便、質(zhì)量不均和監(jiān)管困難等問題也日益凸顯,特別是《中國(guó)藥典》規(guī)定的藥材及飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以直接反映湯劑的質(zhì)量,因此開展湯劑標(biāo)準(zhǔn)化研究對(duì)于中藥的臨床應(yīng)用具有重要意義[23]。2016 年,陳士林等[24]提出采用中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑來標(biāo)化不同用藥形式,以提高臨床用藥的準(zhǔn)確性和療效的一致性。中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備必須以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),與臨床實(shí)際應(yīng)用保持一致 (傳統(tǒng)用藥習(xí)慣、煎煮方法及服用方法等)。同年,國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求 (征求意見稿)》為中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的研究提供了重要參考依據(jù)。

        注:A.款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑指紋圖譜;B.對(duì)照指紋圖譜。圖3 15批款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑HPLC指紋圖譜及其對(duì)照指紋圖譜

        表4 15批款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑指紋圖譜相似度

        本研究所采用的款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備工藝是遵照《要求》中的相關(guān)規(guī)定,經(jīng)煎煮、固液分離、低溫減壓濃縮、冷凍干燥后制得。本研究共收集了3個(gè)產(chǎn)地15批款冬花飲片樣品,樣品具有一定的代表性。在實(shí)驗(yàn)前對(duì)飲片進(jìn)行了檢測(cè),樣品符合2015年版《中國(guó)藥典》款冬花中的規(guī)定,同時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備過程中遵循統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化操作,以保障所得標(biāo)準(zhǔn)湯劑具備衡量臨床不同用藥形式的能力。

        款冬花中含有的特征性成分為倍半萜類化合物,目前,已從款冬花中發(fā)現(xiàn)的此類化合物僅有10余個(gè),其中款冬酮為此類型成分中含量較高的化合物[25],2015 年版《中國(guó)藥典》將款冬酮作為款冬花藥材和飲片含量測(cè)定的指標(biāo)成分,并規(guī)定該成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)不得少于0.070%??紤]到款冬酮的特征性及與《中國(guó)藥典》中款冬花飲片含量測(cè)定的一致性,本研究選擇款冬酮作為指標(biāo)成分,用于款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,以款冬酮計(jì)算的15批款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑轉(zhuǎn)移率為0.60%~3.85%,平均轉(zhuǎn)移率為2.01%,轉(zhuǎn)移率較低,這與文獻(xiàn)報(bào)道的脂溶性成分在標(biāo)準(zhǔn)湯劑中的轉(zhuǎn)移率較低相一致[23,26]。該結(jié)果進(jìn)一步提示,在中藥產(chǎn)品如標(biāo)準(zhǔn)湯劑和配方顆粒等的質(zhì)量控制中,要充分考慮到產(chǎn)品的組成成分與藥材或飲片不同,其質(zhì)量評(píng)價(jià)方法不能完全參照《中國(guó)藥典》規(guī)定的藥材或飲片的質(zhì)控方法,特別是選擇脂溶性成分為指標(biāo)時(shí),需要慎重。

        此前,關(guān)于款冬花多指標(biāo)成分含量測(cè)定及指紋圖譜的研究雖已有報(bào)道[18,27],但研究多針對(duì)其醇提取部位,未能較好地反映其傳統(tǒng)用藥形式——湯液的質(zhì)量。本研究構(gòu)建了款冬花水煎液的HPLC指紋圖譜方法,結(jié)果表明該方法簡(jiǎn)便準(zhǔn)確、重復(fù)性好,可用于款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量控制。通過對(duì)15批款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑指紋圖譜進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),其共有峰11個(gè),且相似度良好,表明所得款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑化學(xué)輪廓相似度高。

        總之,本研究根據(jù)《要求》中相關(guān)描述,確定了款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備的相應(yīng)工藝參數(shù),制備了15批不同產(chǎn)地的款冬花飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑,并從指標(biāo)性成分的測(cè)定及其轉(zhuǎn)移率、出膏率和指紋圖譜建立方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究,研究結(jié)果可為款冬花標(biāo)準(zhǔn)湯劑和配方顆粒的制備及質(zhì)量控制提供參考,同時(shí)也為款冬花的不同臨床用藥形式之間的評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)資料。

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