韓蕊，叢燕，趙澐

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院急診科，上海200040

膿毒癥是人體對(duì)感染反應(yīng)失衡所引起的致命性器官功能障礙，而腎臟是極易發(fā)生功能障礙的器官，膿毒癥急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）具有高發(fā)病率、高死亡率及住院時(shí)間長(zhǎng)等特征。據(jù)報(bào)道，重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit, ICU）感染性休克患者的AKI 發(fā)生率在51%～65%之間[1-2]。因此，簡(jiǎn)單有效地預(yù)測(cè)和識(shí)別膿毒癥發(fā)生AKI 的高危因素尤為重要。

一些新的生物標(biāo)志物對(duì)于AKI的早期診斷具有重要意義[3]，但由于價(jià)格昂貴，常規(guī)測(cè)量難以大規(guī)模開(kāi)展。近期研究表明，由全血細(xì)胞絕對(duì)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio, NLR）是反映全身炎癥和應(yīng)激的一個(gè)快速、簡(jiǎn)單、廉價(jià)的指標(biāo)，對(duì)于多種疾病預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)能力。眾所周知，炎癥反應(yīng)在AKI 發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，NLR 是膿毒癥[4]、燒傷[5]和心血管手術(shù)[6]后并發(fā)AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高的NLR 水平與AKI 患者30 d 及90 d 死亡率的增加相關(guān)[7]。老年膿毒癥患者的AKI 發(fā)生率更高，預(yù)后更差[8]。因此，本研究旨在探討NLR 在老年膿毒癥患者發(fā)生AKI 中的診斷及預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年9月—2019年9月，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院急診科和老年科病房收治的168 例非手術(shù)、非創(chuàng)傷性老年膿毒癥患者。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年《膿毒癥和膿毒癥休克處理的第三次國(guó)際共識(shí)（sepsis 3.0）》[9]，由2 位以上主治醫(yī)師共同診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有慢性腎功能衰竭，正在接受腎臟替代治療者；（2）有其他原因淋巴細(xì)胞減少的患者，如腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者，或應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者；（3）存在明顯非感染因素所致AKI，如腎后性梗阻、腎毒性藥物、接受造影劑檢查者；（4）已于外院接受治療、中斷治療、自動(dòng)出院或不明死因者；（5）病史資料缺失或不完整者。

1.2 資料采集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、感染灶、吸煙史及慢性病史，對(duì)患者進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)II（acute physiology and chronic health scoring system II, APACHE II）[10]和序貫性器官功能衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment, SOFA）[11]。記錄患者的降鈣素原（procalcitonin,PCT）、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein, CRP）、血清肌酐（serum creatinine,SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、尿酸（uric acid, UA）、白蛋白（albumin, Alb）、總膽紅素（total bilirubin, TBil）、鈉（sodium, Na）、鉀（kalium, K）和生命體征參數(shù)，計(jì)算平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure, MAP）與NLR，記錄患者轉(zhuǎn)歸。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織標(biāo)準(zhǔn)[12]，符合以下任1 條即可診斷AKI：（1）48 h SCr 上升≥0.3 mg/dL；（2）SCr 增至基線的150%；（3）尿量減少至0.5 mL/kg/h 以?xún)?nèi)，超過(guò)6 h。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)；影響因素分析采用二分類(lèi)Logistic 回歸分析；繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic, ROC）評(píng)價(jià)NLR 對(duì)膿毒癥患者診斷AKI及預(yù)后的價(jià)值，＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終納入157 例老年患者，年齡60～98歲，其中AKI 患者85 例（54.14%），非AKI 者72 例（45.86%），50例患者既往存在慢性腎功能疾?。╟hronic kidney disease, CKD），AKI 組CKD 者較非AKI 組多=0.041），2 組間其他合并癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組患者的年齡、性別、吸煙史、感染灶、MAP 和死亡率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組間SCr、BUN、UA、Na、K、Alb、TBil、白細(xì)胞（white blood cell, WBC）、CRP、PCT 和PLT 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AKI 組NLR、APACHE II 和SOFA 評(píng)分均高于非AKI 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 老年膿毒性患者AKI 的危險(xiǎn)因素分析 選擇7 個(gè)變量納入Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示NLR、APACHE II 和SOFA 評(píng)分是老年膿毒癥患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

2.3 NLR 對(duì)老年膿毒癥患者AKI 的預(yù)測(cè)價(jià)值 157 例老年膿毒癥患者外周血NLR 平均為（17.06±5.91），以外周血NLR 為檢驗(yàn)變量，是否發(fā)生AKI 為狀態(tài)變量，繪制ROC 曲線。NLR 預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者發(fā)生AKI的截?cái)嘀禐?5.22，診斷敏感度為89.4%，特異性為77.8%，曲線下面積為0.895，95%（0.845～0.944），=0.000。見(jiàn)圖1。

圖1 NLR 預(yù)測(cè)老年膿毒癥患者發(fā)生AKI 的ROC 曲線

2.4 NLR與老年膿毒癥AKI患者的相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 對(duì)85 例并發(fā)AKI 患者的NLR 與APACHE II 評(píng)分進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析，結(jié)果顯示NLR 與APACHE II 評(píng)分呈正相關(guān)=0.664，=0.000）。見(jiàn)圖2。

表1 2 組一般資料比較

表2 老年膿毒癥患者AKI 的回歸分析

NLR 預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線下面積為0.667，95%0.539～0.794），=0.020。最佳截?cái)嘀禐?1.04，敏感度59.1%，特異性71.4%。見(jiàn)表3。

圖2 老年膿毒癥AKI 患者NLR 與APACHE II 評(píng)分的相關(guān)性

表3 老年膿毒癥AKI 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的各預(yù)測(cè)指標(biāo)曲線下面積比較

3 討論

膿毒癥是一種由病原體感染而引起全身炎癥反應(yīng)的綜合征，常合并多器官衰竭，尤其是AKI。缺血再灌注損傷[13]和炎癥反應(yīng)[14]在膿毒癥AKI 的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[15]。膿毒癥產(chǎn)生全身炎癥時(shí)，中性粒細(xì)胞水平增加，而各種炎癥細(xì)胞因子的釋放誘導(dǎo)大量淋巴細(xì)胞凋亡[16]，NLR 隨之上升。既往研究證實(shí)NLR 與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)[17]，高水平的NLR 提示膿毒癥預(yù)后不良[18]，是獨(dú)立預(yù)測(cè)菌血癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)記物[19]。燒傷患者術(shù)前NLR 是術(shù)后發(fā)生AKI 的危險(xiǎn)因素，與術(shù)后早期死亡率有關(guān)[20]。然而也有研究認(rèn)為，NLR 與膿毒癥患者28 d 的死亡率無(wú)關(guān)[21]。在老年膿毒癥患者中，NLR 是否可以預(yù)測(cè)AKI 的發(fā)生，是否與AKI 患者的預(yù)后相關(guān)是本研究要探討的問(wèn)題。

本次研究，根據(jù)有無(wú)出現(xiàn)AKI 將老年膿毒癥患者分為2 組，既往有CKD 病史的老年膿毒癥患者更易并發(fā)AKI（=0.041），因此對(duì)于有CKD 病史的老年膿毒癥患者更應(yīng)警惕AKI 的發(fā)生。此外，AKI 組NLR高于非AKI 組（=0.000），而2 組間其他炎癥標(biāo)記物WBC、CRP 及PCT 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往研究結(jié)果一致[1-2]。既往研究表明，在嚴(yán)重膿毒癥患者中NLR 能夠較CRP 和WBC 更好地預(yù)測(cè)AKI 發(fā)生[5]，NLR 是膿毒癥AKI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。本研究亦證實(shí)NLR對(duì)于老年膿毒癥患者發(fā)生AKI有預(yù)測(cè)價(jià)值，NLR 截?cái)嘀禐?5.22，診斷AKI 的敏感度為89.4%，特異性為77.8%。

APACHE II被廣泛用于衡量疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)ICU 成年患者的死亡率。研究表明，APACHE II 有助于預(yù)測(cè)敗血癥患者的AKI[22]。SOFA 評(píng)分是老年膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。此次研究結(jié)果顯示，AKI 組的APACHE II 和SOFA 評(píng)分均高于非AKI組。Spearman 相關(guān)分析顯示，NLR 與APACHE II 呈正相關(guān)（=0.664，=0.000）。且NLR、APECHE II 與SOFA 評(píng)分均是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，NLR 的最佳截?cái)嘀禐?1.04，敏感度59.1%，特異性71.4%。

綜上所述，NLR 是一種較好的膿毒癥相關(guān)AKI預(yù)測(cè)標(biāo)志物，是膿毒癥相關(guān)AKI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可以為老年膿毒癥患者早期檢測(cè)AKI和預(yù)測(cè)死亡率提供有用的信息，當(dāng)老年膿毒癥患者NLR 高于15.22 時(shí)要警惕AKI 的發(fā)生。但本研究有一定的局限性：（1）本研究為觀察性的單中心研究，且樣本相對(duì)較少；（2）僅記錄了入組時(shí)的NLR，未對(duì)NLR 進(jìn)行連續(xù)評(píng)估。故仍需大規(guī)模、多中心的臨床研究做進(jìn)一步評(píng)價(jià)和論證。