曾向東，胡文廣，劉平，鄧佳，徐洋

急性播散性腦脊髓炎(ADEM)是一種免疫介導(dǎo)的廣泛累及CNS白質(zhì)的特發(fā)性炎癥脫髓鞘疾病[1]，常見于兒童與青少年[2]，常與感染、疫苗接種有關(guān)。臨床特征以腦病、多灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征為主，伴多灶性脫髓鞘病灶。國外一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，在免疫介導(dǎo)的CNS炎癥中，ADEM排首位[3]。ADEM與多發(fā)性硬化(MS)及其變異型、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)等免疫脫髓鞘疾病的臨床鑒別有一定困難，因此有必要對ADEM的臨床特點進行深入探討。本研究收集66例ADEM患兒臨床資料并進行總結(jié)，以期提高對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 對象 系2013年12月至2015年12月我科收治的66例ADEM患兒。納入標準：(1)符合國際兒童MS研究小組的兒童ADEM診斷標準[4]；(2)年齡≤18歲。排除標準：(1)患兒起病前有脫髓鞘病史或/和合并有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者；(2)隨訪符合MS、視神經(jīng)脊髓炎(NMO)或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的患者；(3)不同意隨訪的患者。其中男33例，女33例；年齡0.5～13歲，平均(4.27±3.14)歲；病程6～30 d，平均(19.25±5.71)d。入組者呈四季散發(fā)趨勢(圖1)。42例(63.6%)起病前2～30 d有呼吸道或消化道感染史，38例(90.5%)繼發(fā)于病毒感染，4例(9.5%)繼發(fā)于細菌感染，5例(7.6%)繼發(fā)于疫苗接種(流感疫苗、乙肝疫苗、百白破疫苗、狂犬疫苗及肺炎鏈球菌疫苗各1 例)。本研究征得患兒監(jiān)護人同意，并由患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

圖1 ADEM患兒各月份無明顯差別，呈四季散發(fā)趨勢

1.2 臨床表現(xiàn) 見表1。所有患兒均有腦病表現(xiàn)，其中意識障礙50例(75.8%)，認知減退9例(13.6%)，精神癥狀6例(9.1%)，認知障礙合并精神癥狀1例(1.5%)。其他臨床癥狀包括發(fā)熱46例(69.7%)，錐體束征33例(50.0%)，驚厥32例(48.5%)，頭痛27例(40.1%)，共濟失調(diào)26例(39.4%)，言語障礙14例(21.2%)，顱神經(jīng)受累11例(16.7%)(面神經(jīng)受累7例，展神經(jīng)受累1例，視神經(jīng)受累2例，面神經(jīng)合并視神經(jīng)1例)，錐體外系癥狀9例(13.6%)，感覺異常7例(10.6%)。

1.3 實驗室檢查 39例行血清AQP4-IgG及髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)-IgG檢測，均陰性。66例行CSF常規(guī)、生化、培養(yǎng)及寡克隆區(qū)帶檢測，其中25例(37.9%)白細胞輕中度升高(15×106/L～255×106/L)，以單核為主；27例(40.1%)蛋白升高(>400 mg/L)，最高達1 962 mg/L；寡克隆區(qū)帶(OCB)檢查均陰性。66例患兒均行MRI檢查，MRI病灶以皮質(zhì)下白質(zhì)(56例，84.8%)、深部核團(24例，36.4%)、腦干(11例，16.7%)及小腦(10例，15.2%)多見，脊髓受累相對較少(5例，7.6%)。65例患兒行EEG檢查，其中45例(69.2%)提示背景慢波增多；7例(10.8%)提示有癲癇放電(表1)。

1.4 不同神經(jīng)功能損傷組臨床資料的比較 根據(jù)入院時Kurtzke擴展殘疾狀況量表(EDSS)評分，將患者分為輕癥組(≤2.5分)41例(81.2%)、中癥組(3～6分)15例(22.7%)及重癥組(≥6.5分)10例(15.2%)[5]。三組間臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

1.5 治療方法 66例患兒均給予糖皮質(zhì)激素治療。56例采用甲潑尼龍沖擊治療，給予甲潑尼龍15～30 mg/(kg·d)，每日1次，靜脈滴注3 d后改用潑尼松龍1.5～2 mg/(kg·d)晨起頓服4 d為1療程。其中3例治療1療程，34例治療2療程，19例治療3療程。另外10例患兒采用地塞米松0.5 mg/(kg·d)靜脈滴注5～7 d。所有患兒于靜脈糖皮質(zhì)激素滴注結(jié)束后繼續(xù)口服潑尼松龍片1.5～2 mg/(kg·d)，每日1次，晨起頓服，3～6個月內(nèi)減停。甲潑尼龍沖擊治療患兒最后一次隨訪時mRS評分[(0.81±1.29)分]與地塞米松靜脈滴注治療患兒[(1.50±1.78)分]差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.47，P=0.15)。

表1 ADEM患兒主要臨床資料(例,%)項目例數(shù)驚厥腦病意識障礙認知減退精神癥狀錐體束征錐體外系癥狀共濟失調(diào)原發(fā)異常32(48.5)50(75.8)10(15.2)7(10.6)33(50.0)9(13.6)26(39.4)遺留異常7(21.9)02(20.0)05(15.2)2(22.2)0項目例數(shù)發(fā)熱顱神經(jīng)受累a言語障礙感覺異常頭痛EEG慢波癇樣波原發(fā)異常46(69.7)11(16.7)14(21.2)7(10.6)27(40.1)45(69.2)7(10.8)遺留異常01(9.1)2(14.3)0005(71.4)項目例數(shù)CSF檢查細胞增多蛋白升高MRI病灶部位脊髓腦干小腦皮質(zhì)下白質(zhì)深部核團原發(fā)異常25(37.9)27(40.1)5(7.6)11(16.7)10(15.2)56(84.8)24(36.4)遺留異常000003(5.4)b1(4.2)c 注:a其中單面神經(jīng)受累7例,展神經(jīng)受累1例,單有視神經(jīng)受累2例,面神經(jīng)合并視神經(jīng)1例;b其中1例呈腦萎縮表現(xiàn),余2例均遺留軟化灶; c遺留軟化灶

表2 不同EDSS評分組臨床資料的比較(例,%,x±s)組別例數(shù)男性年齡(歲)CSF檢查細胞數(shù)(×106/L)蛋白(mg/L)EEG慢波癇樣波輕癥組4122(53.7)4.65±3.3749.3±103.0308±35825(61.0)4(9.8)中癥組157(46.7)4.07±2.8423.6±41.9306±29411(73.3)2(13.3)重癥組104(40.0)3.00±2.4932.9±59.3402±1999(90.0)1(10.0)F/χ2值0.691.150.52 0.35 3.140.48P值0.780.320.590.710.210.86組別例數(shù)MRI病灶部位脊髓腦干小腦深部核團皮質(zhì)下白質(zhì)輕癥組412(4.9)7(17.1)6(14.6)12(29.3)32(78.0)中癥組152(13.3)2(13.3)3(20.0)6(40.0)14(93.3)重癥組101(10.0)2(20.0)1(10.0)6(60.0)10(100.0)F/χ2值1.790.370.563.363.28P值0.4110.790.190.17

1.6 隨訪情況 截至2018年12月，66例患兒于門診進行了3～5年的定期(6～12個月)隨訪。主要遺留癥狀包括反復(fù)癲癇發(fā)作(7例)、肢體運動障礙(7例)、認知減退(2例)、語言障礙(2例)、顱神經(jīng)受累(1例)。根據(jù)患者最后一次隨訪時的mRS評分將患者分為康復(fù)組(0分)39例(59.1%)、好轉(zhuǎn)組(1～2分)16例(24.2%)及恢復(fù)不佳組(≥3分)11例(16.7%)[3]。三組間年齡(F=4.47，P=0.02)、入院EDSS評分(F=38.62，P<0.01)及驚厥(χ2=9.64，P=0.01)、言語障礙(χ2=17.64，P<0.01)、認知減退(χ2=24.15，P<0.01)的比率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 不同mRS評分組患兒臨床資料的比較(例,%,x±s)組別例數(shù)男性年齡(歲)住院時間(d)糖皮制激素療程(月)隨訪時間(年)糖皮質(zhì)激素治療時機(d)康復(fù)組3921(53.8)5.18±3.3118.97±4.852.96±1.923.86±0.839.05±5.43好轉(zhuǎn)組168(50.0)3.12±2.508.50±5.472.31±1.164.31±0.8911.80±8.70恢復(fù)不佳組114(36.4)2.83±2.3529.45±30.741.68±0.983.95±0.859.81±7.69F/χ2值1.054.473.022.731.62 0.91P值0.690.020.060.070.210.41

續(xù)表

組別例數(shù)CSF檢查細胞數(shù)(×106/L)蛋白(mg/L)入院EDSS(分)前驅(qū)感染發(fā)熱驚厥康復(fù)組3934.5±49.9339±3581.85±1.6027(69.2)30(76.9)15(38.5)好轉(zhuǎn)組1659.1±153.0285±3063.28±1.799(56.3)10(62.5)7(43.8)恢復(fù)不佳組1137.4±58.8317±2196.77±1.566(54.5)6(54.5)10(90.9)F/χ2值0.460.1538.61.422.689.64P值0.630.86<0.010.520.290.01組別例數(shù)意識障礙認知減退精神癥狀錐體束征錐體外系癥狀共濟失調(diào)康復(fù)組3929(74.4)2(5.1)4(10.3)18(46.2)5(12.8)14(35.9)好轉(zhuǎn)組1611(68.8)1(6.3)1(6.3)10(62.5)2(12.5)7(43.8)恢復(fù)不佳組1110(90.9)7(63.6)2(18.2)5(45.5)2(18.2)5(45.5)F/χ2值1.7324.151.141.320.510.61P值0.44<0.010.730.550.880.83組別例數(shù)顱神經(jīng)受累言語障礙感覺異常頭痛EEG慢波癇樣波康復(fù)組394(10.3)2(5.1)4(10.3)19(48.7)25(64.1)4(10.3)好轉(zhuǎn)組163(18.8)5(31.3)2(12.5)5(31.3)10(62.5)0恢復(fù)不佳組114(36.4)7(63.6)1(9.1)3(27.3)10(90.9)3(27.3)F/χ2值4.1417.640.332.323.154.09P值0.12<0.0110.370.250.11組別例數(shù)MRI病灶部位脊髓腦干小腦深部核團皮質(zhì)下白質(zhì)康復(fù)組391(2.6)5(12.8)5(12.8)13(33.3)34(87.2)好轉(zhuǎn)組163(18.8)3(18.8)3(18.8)7(43.8)11(68.8)恢復(fù)不佳組111(9.1)3(27.3)2(18.2)4(36.4)11(100.0)F/χ2值4.231.640.740.644.64P值0.070.420.710.830.07

2 討 論

ADEM是常見的CNS脫髓鞘疾病之一[3]。國內(nèi)報道，ADEM的年發(fā)病率為0.3/100 000[6]。ADEM發(fā)病高峰為5～9歲，男女發(fā)病率無顯著差異[6-7]。發(fā)病前常有前驅(qū)感染或疫苗接種史，以前驅(qū)病毒感染較多見，但并不是所有ADEM患兒都有前驅(qū)事件。前驅(qū)事件不是診斷ADEM的特異指標[8]。本研究納入的患兒男女比例相當(dāng)，發(fā)病年齡為(4.27±3.14)歲，63.6%的患兒有前驅(qū)感染，7.6%的患兒有疫苗接種史。

ADEM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且輕重不一。本研究根據(jù)入院時EDSS評分，將患兒神經(jīng)功能損傷分為輕、中、重癥組，試探討CSF、EEG及MRI等指標與病情輕重的相關(guān)性，結(jié)果并無陽性發(fā)現(xiàn)。因此，評價ADEM患者病情輕重需結(jié)合臨床綜合分析，不推薦根據(jù)單一實驗室指標做出判斷。有研究發(fā)現(xiàn)，ADEM患者病情輕重與炎癥脫髓鞘累及部位有關(guān)[9]。本研究提示，不同神經(jīng)功能損傷患兒的病灶部位差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與各部位受損嚴重程度不一有關(guān)。ADEM以急性腦病伴多灶性神經(jīng)功能障礙為主要臨床特征，病初常有發(fā)熱、頭痛、嘔吐等非特異性表現(xiàn)。隨著病情進展，患者逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如錐體束征、共濟失調(diào)、急性偏癱、顱神經(jīng)損害、驚厥及言語障礙等[10-11]。腦病(意識障礙、精神行為異常)是ADEM診斷的必要條件，本研究所有患兒均具有腦病表現(xiàn)。但近年來對于ADEM是否必須具有腦病表現(xiàn)及腦病表現(xiàn)如何明確界定的爭議越來越多。國外研究發(fā)現(xiàn)，無腦病但有其他ADEM典型表現(xiàn)患兒的國際兒童MS研究小組ADEM診斷符合率僅70%，因此認為國際兒童MS研究小組的ADEM診斷標準過于嚴格[12]。本組患兒除腦病外，以發(fā)熱、錐體束征、驚厥、頭痛、共濟失調(diào)及言語障礙癥狀多見。

ADEM缺乏特異性實驗室指標，但近年來越來越多的研究探討MOG抗體在ADEM的作用。研究表明，兒童持續(xù)性血清MOG-IgG抗體陽性患者，其炎癥性脫髓鞘障礙的復(fù)發(fā)率較高，MOG-IgG血清評估對估計患兒預(yù)后具有重要的臨床意義[13]。有報道稱，64.3%的ADEM患兒血清MOG抗體陽性，ADEM復(fù)發(fā)患兒的血清MOG抗體陽性率高達96%[14]。本組39例患兒的血清MOG抗體均為陰性，可能系部分患兒病程中存在MOG-IgG抗體陽性，但為一過性，而本研究中無復(fù)發(fā)患者，故未對MOG-IgG抗體進行持續(xù)動態(tài)監(jiān)測。

MRI檢查對診斷具有重要意義。典型的頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)多灶性、非對稱性長T1、長T2異常信號影，病變主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干、小腦、丘腦及深部核團[9-10]。本組患者上述部位均累及，與報道一致。有文獻報道，脊髓受累率為11%～28%[15]。而本研究脊髓病變率約為7%，較以往報道偏低，可能是因為部分患者臨床脊髓受累癥狀不重，未完善脊髓檢查。

目前尚無ADEM藥物治療的大樣本多中心隨機對照臨床試驗。糖皮質(zhì)激素被認為是本病的一線治療藥物[10]，但藥物種類、劑量和減量方法至今尚未統(tǒng)一。一項回顧性臨床研究顯示，靜脈滴注甲潑尼龍優(yōu)于地塞米松[16]。本研究結(jié)果顯示，甲潑尼龍沖擊治療患者最后一次隨訪時mRS評分(0.81±1.29)與地塞米松靜脈滴注治療患者(1.50±1.78)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.47，P=0.15)?？赡艿脑驗獒t(yī)生更傾向于予臨床病情較輕者地塞米松治療(分組未隨機化)。因此，針對ADEM的不同治療方案的隨機試驗可能更有助于進一步明確不同治療方案的療效。丙種球蛋白是本病的二線用藥。但臨床中，特別是未除外糖皮質(zhì)激素禁忌證時，可采用丙種球蛋白早期沖擊治療，能夠迅速減輕免疫反應(yīng)，改善預(yù)后[17]。其他二線治療還包括血漿置換、免疫抑制劑等。

兒童ADEM患者預(yù)后良好。研究表明，57%～94%的患兒可完全康復(fù)，少數(shù)遺留神經(jīng)功能缺損癥狀，主要遺留癥狀包括運動障礙、認知及言語功能減退、癲癇發(fā)作等[18]。本組59.1%的患者完全康復(fù)，余患兒均有不同程度的遺留癥狀，主要包括癲癇發(fā)作、肢體運動障礙、認知減退、語言較同齡兒落后等。本研究結(jié)果顯示，入院時EDSS評分越低，預(yù)后越好?；純浩鸩∧挲g越大，預(yù)后越好，可能因為患兒年齡越大自身免疫狀態(tài)越完善。發(fā)病時伴有驚厥、言語障礙及認知減退(皮質(zhì)受損)的患兒，預(yù)后相對較差，提示起病時伴有皮質(zhì)受損的患兒預(yù)后可能相對較差。但本研究樣本量相對較小，未來還需通過隨機大樣本的研究進一步驗證。

綜上所述，ADEM并不是一種罕見的脫髓鞘疾病，發(fā)病前多有前驅(qū)史，臨床表現(xiàn)多樣，MRI對診斷具有重要意義，多數(shù)患者經(jīng)積極糖皮質(zhì)激素治療后預(yù)后良好，少數(shù)遺留后遺癥。本研究比較分析發(fā)現(xiàn)，起病年齡、發(fā)病時EDSS評分、發(fā)病時是否伴有驚厥、言語障礙及認知減退，可能與預(yù)后結(jié)局有關(guān)。