付勝奇，李浩然，任雅芳，張津，張洪濤，張淑玲

腦小血管病(CSVD)是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。臨床上CSVD急性發(fā)作表現(xiàn)為腔隙性腦梗死或腦實質出血，前者標志性改變?yōu)镸RI上新發(fā)的小皮質下梗死，后者主要表現(xiàn)為CT高密度；CSVD的慢性病變主要依靠神經(jīng)影像學來進行診斷，標志性改變?yōu)镸RI上的白質高信號(WMH)、腔隙、擴大的血管周圍間隙(EPS)以及腦微出血(CMB)[1-4]。研究發(fā)現(xiàn)，CSVD與多種危險因素相關，年齡和高血壓是最主要的危險因素[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、吸煙、高脂血癥等危險因素可能與CSVD有一定的關系[6]。盡管如此，這些危險因素的控制程度與CSVD的進展還存在一定差異性。最近研究表明，腦血管病危險因素與CSVD變異性相關性不足2%，提示CSVD的發(fā)病過程可能還有其他因素參與[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，某些腎功能指標、凝血功能指標及炎癥指標可能與CSVD相關，如腎小球濾過率、尿酸、胱抑素C、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原、D-二聚體等[7-9]。但這些生物學標志物與CSVD的研究結果仍存在爭議，且過去大部分的研究并未探討急性期和慢性期CSVD患者的危險因素是否存在差異。本文通過比較CSVD患者與對照組、急性與慢性CSVD患者的臨床資料，探討腎臟指標、炎癥指標及凝血-纖溶指標與CSVD、急性及慢性CSVD的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)CSVD組：選取2017年1月至2018年10月鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內科住院的CSVD患者68例，診斷均符合中國腦小血管病診治專家共識。(2)對照組：系同期我院卒中篩查中心頭顱MRI檢查及神經(jīng)系統(tǒng)查體均正常者30例。兩組患者均完成腎功能指標(尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素C)、炎癥指標(白細胞計數(shù)、hs-CRP、紅細胞沉降率)、凝血功能指標(血凝四項、D-二聚體)及常規(guī)血糖、血脂、肝功能檢測。排除有腦出血、急性皮質梗死、非腔隙性腦梗死及其他類型急性腦梗死、顱內外大血管病變、局部或全身性感染、抑郁癥、癡呆、腦淀粉樣血管病、血管炎、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、風濕免疫疾病、腫瘤、外傷、心房纖顫及近期服用影響血清腎臟、炎癥、凝血指標藥物的患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 收集入組患者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥、卒中史、吸煙史、飲酒史。

1.2.2 血液指標的檢測 所有患者于入院第2 d空腹抽取靜脈血標本，并檢測尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素C、白細胞計數(shù)、hs-CRP、紅細胞沉降率、纖維蛋白原、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、D-二聚體、血糖、血脂、肝功能、血清白蛋白水平，并計算腎小球濾過率(eGFR)。男性eGFR=[(140-年齡)×體質量]/[0.818×血肌酐(μmol/L)]，女性eGFR=[(140-年齡)×體質量]/[0.818×血肌酐(μmol/L)]×0.85。

1.2.3 頭顱MRI檢查 于入院后采用3.0 T超導磁共振掃描儀及8通道相控陣線圈對患者進行掃描，掃描序列包括T1WI、T2WI、Flair、DWI、磁敏感序列(SWI)和MRA。根據(jù)MRI檢查結果，將CSVD組患者分為急性亞組及慢性亞組。急性CSVD定義為新發(fā)的小皮質下梗死。MRI表現(xiàn)為邊界清晰的3～15 mm的病灶，T1WI低信號，T2WI高信號，DWI高信號，ADC低信號，F(xiàn)lair在病灶周圍呈環(huán)形高信號。慢性CSVD定義為MRI上WMH、腔隙、EPS以及CMB。WMH MRI表現(xiàn)為T1WI等或略低信號、T2WI高信號，邊緣不清，無占位效應，呈斑片狀或互相融合，信號欠均勻。腔隙MRI T1WI、T2WI、Flair表現(xiàn)同皮質下梗死，DWI呈低信號，ADC呈高信號，病灶多位于基底節(jié)半卵圓中心，且患者一般無卒中病史。EPS表現(xiàn)為直徑1～3 mm的橢圓形或線性病灶，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號。CMB SWI上表現(xiàn)為小的圓形或橢圓形低信號，T2WI呈低信號，排除僅有腦葉微出血患者。

2 結 果

2.1 CSVD組與對照組一般臨床資料的比較 見表1。與對照組比較，CSVD組年齡、高血壓病比率顯著升高(均P<0.05)。兩組間性別、糖尿病、冠心病、卒中史、脂代謝紊亂、吸煙史、飲酒史差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2 CSVD組與對照組血清學指標的比較 見表1。與對照組比較，CSVD組胱抑素C、尿酸、腎小球濾過率、纖維蛋白原、D-二聚體、hs-CRP水平差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。兩組間尿素氮、肌酐、白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率、空腹血糖、低密度膽固醇的差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.3 CSVD急性亞組與慢性亞組血清學指標的比較見表2。根據(jù)頭顱MRI檢查結果，將CSVD組患者分為急性亞組30例及慢性亞組38例。急性亞組及慢性亞組血肌酐水平、白細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而尿素氮、尿酸、胱抑素C、腎小球濾過率、hs-CRP、紅細胞沉降率、纖維蛋白原、D-二聚體水平差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

表1 CSVD組與對照組臨床資料的比較(x±s,例,%)組別例數(shù)男性年齡(歲)高血壓糖尿病冠心病脂代謝紊亂卒中史CSVD組6846(67.6)63.15±9.1246(67.6)24(35.3)18(26.5)20(29.4)21(30.9)對照組3020(66.7)55.55±10.149(30.0)11(36.7)9(30.0)14(46.7)6(20.0)P值0.9240.0050.0010.7680.7190.0980.266組別例數(shù)吸煙史飲酒史尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)胱抑素C(mg/L)腎小球濾過率[ml/(min·1.73 m2)]CSVD組6821(30.9)15(22.1)5.90±1.6054.55±12.42406.35±77.401.71±0.18173.06±17.12對照組3010(33.3)7(23.3)3.80±1.3245.14±10.21169.44±71.250.72±0.14122.71±16.70P值0.8100.8890.0820.0540.0000.0010.042組別例數(shù)hs-CRP(mg/L)白細胞計數(shù)(109/L)紅細胞沉降率(mm/h)纖維蛋白原(g/L)D-二聚體(μg/L)空腹血糖(mmol/L)低密度膽固醇(mmol/L)CSVD組683.19±4.275.52±2.2117.52±1.748.18±3.37608.56±43.395.89±2.783.37±1.16對照組300.55±2.834.45±2.5014.23±1.512.05±0.34300.01±36.085.10±3.742.24±1.51P值0.0010.0670.2140.0000.0010.6710.423

表2 CSVD急性亞組與慢性亞組血清學指標的比較(x±s)組別例數(shù)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)胱抑素C(mg/L)腎小球濾過率[ml/(min·1.73 m2)]急性亞組305.51±1.3574.16±11.33382.03±65.761.74±0.32155.99±26.16慢性亞組385.78±1.3044.62±17.30421.52±72.130.98±0.27185.22±28.15P值0.4210.0320.3130.0610.074組別例數(shù)hs-CRP(mg/L)白細胞計數(shù)(109/L)紅細胞沉降率(mm/h)纖維蛋白原(g/L)D-二聚體(μg/L)急性亞組303.09±2.236.91±4.9816.49±1.178.29±4.94626.81±55.72慢性亞組382.85±2.183.50±8.7218.08±2.287.97±2.81578.73±49.77P值0.2060.0270.7810.6740.158

表3 CSVD、慢性CSVD及急性CSVD的Logistic回歸分析OR值95%CIP值CSVD 年齡1.3571.089～1.1390.013 高血壓病1.1171.046～1.3160.006 胱抑素C1.6011.660～3.8610.009 尿酸0.4181.140～1.6450.024 D-二聚體2.7854.850～10.5600.049 hs-CRP2.9392.507～4.7180.048慢性CSVD 年齡1.9521.314～3.6820.015 高血壓病1.1781.059～3.8910.022 胱抑素C1.0471.099～1.1560.045 尿酸1.2101.589～1.7410.048 肌酐1.0750.968～1.1330.210 D-二聚體3.3591.682～10.0570.026 hs-CRP2.3721.061～7.4380.046急性CSVD 男性1.5430.268～2.5750.194 年齡0.0631.047～1.9990.036 高血壓病1.5211.021～2.1400.017 胱抑素C2.5321.112～5.6670.025 尿酸0.3010.114～0.6650.003 D-二聚體4.1132.013～8.4670.023 hs-CRP0.9970.311～1.9660.617

2.4 CSVD的Logistic回歸分析 見表3。分別將有無CSVD、急性CSVD及慢性CSVD作為應變量，將單因素分析有統(tǒng)計學意義變量作為自變量，進行二元Logistic逐步回歸分析，變量分組按單因素分析進行。結果顯示，調整混雜因素后，年齡、高血壓病、胱抑素C、尿酸、hs-CRP及D-二聚體為CSVD的獨立危險因素(均P<0.05)；慢性CSVD的獨立危險因素與CSVD相同(均P<0.05)，而急性CSVD的獨立危險因素為年齡、高血壓病、胱抑素C、尿酸和D-二聚體(均P<0.05)。

3 討 論

本研究小組考慮到腎臟血管與腦血管的解剖結構和血流動力學相似，二者均屬于終末器官，小血管具有高流低阻的特點，且目前傾向于將小血管疾病作為系統(tǒng)性疾病的一種，因此認為腎臟疾病指標對CSVD可能有一定的提示作用[10]。目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)，反映腎功能的主要指標，如肌酐、腎小球濾過率、尿酸、胱抑素C等可能與CSVD或CSVD的某些影像學分型有關[11-15]。胱抑素C是一種近年才受到關注的腎臟指標，是一種產(chǎn)生于所有有核細胞的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其濃度不受年齡、性別、種族和飲食的影響，因而較肌酐、尿素氮等更敏感。本研究結果顯示，血清胱抑素C與CSVD及急、慢性CSVD均獨立相關，且是穩(wěn)定的可用于所有CSVD患者的指標。這與其可較為客觀反映腎功能及其對腦血管病的影響有關。胱抑素C作用于腦小血管病的機制尚不明確，可能與影響血管彈性、參與炎癥反應有關，也可能是小血管病變后血管內皮損傷使其透過血-腦屏障進入血液，從而導致其在血清中含量升高，進一步加重血管內皮損傷有關。顧雨鋮等[16]及Magister等[17]研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C可以反映局部炎癥過程，與本研究一致。Wada等[18]研究顯示，胱抑素C水平升高患者的腔隙性腦梗死數(shù)量更多、白質病變更嚴重，調整其他危險因素后胱抑素C仍與CSVD獨立相關。還有研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與微出血及急性缺血性CSVD患者的CSVD總負荷相關。但作者指出，胱抑素C與不同部位微出血或不同嚴重程度的白質病變的關系還存在爭議[19-20]。本研究未對不同影像分型的CSVD進行研究，將會在以后的研究中進一步分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，尿酸也與CSVD、急性及慢性CSVD獨立相關，是穩(wěn)定的可用于所有CSVD患者的指標。體內尿酸蓄積可誘發(fā)炎癥反應，增加體內氧自由基含量，造成腦的微小血管內皮破壞及血管壁損傷，血-腦屏障通透性增加，從而導致CSVD。但也有學者認為，尿酸也可能受高血壓及胱抑素C影響，是CSVD的混雜因素[21]。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)，年齡<60歲人群eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)與CSVD相關，而高齡患者無相關性。本研究采用美國腎臟病基金會推薦的Cockcroft-Gault公式計算的腎小球濾過率，未發(fā)現(xiàn)腎小球濾過率與CSVD相關。也有肌酐、尿素氮等其他腎功能指標與CSVD的相關性研究，但結果不一[8,22]。這些結論差異可能與未對CSVD進行量化評估及未對不同年齡段患者進行分層分析有關。

目前普遍認為炎癥參與了CSVD的發(fā)生、發(fā)展，并且是CSVD的獨立危險因素[23-25]。炎癥可通過介導內皮功能障礙造成血-腦屏障破壞，破壞緊密連接蛋白，導致血管反應性和自動調節(jié)功能受損，同時激活膠質細胞等[13,25-26]。動物模型研究顯示，抑制炎癥可減弱CSVD所致的認知損害[27]。hs-CRP是非特異性的炎癥標志物，也是研究最為廣泛的CSVD標志物。已有多項研究表明，hs-CRP與CSVD及其影像學分型獨立相關，包括腦WMH、CMB、EPS及靜息性腔梗[24,28-30]。本研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與CSVD獨立相關，且在急性與慢性CSVD間無統(tǒng)計學差異，提示hs-CRP是穩(wěn)定的可用于所有CSVD患者的標志物。hs-CRP對CSVD的影響的機制尚不完全清楚，有學者推測其可通過減少一氧化氮產(chǎn)生、促進單核細胞聚集、激活不提系統(tǒng)等直接或間接作用導致血管內皮損害，從而造成腦小血管病變[31]。此外hs-CRP的促炎性反應還可能造成對神經(jīng)元的毒性作用。但也有研究得出了不同的結論：Satizabal等[32]研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與白質病變進展無關；Pikula等[33]和Wada等[34]的研究也未發(fā)現(xiàn)hs-CRP與CSVD相關。本研究還納入了可以反映炎癥發(fā)生的白細胞計數(shù)及紅細胞沉降率，結果發(fā)現(xiàn)，白細胞計數(shù)在急性及慢性CSVD間存在差異，不能應用于CSVD人群，紅細胞沉降率可應用于所有CSVD患者，但未發(fā)現(xiàn)二者與CSVD或急性/慢性CSVD存在相關性。

雖然有大量研究表明，凝血-纖溶相關標志物與CSVD相關，但其在CSVD中所發(fā)揮的作用尚不清楚[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原、D-二聚體是可用于所有CSVD患者的指標，且D-二聚體與CSVD、急性及慢性CSVD均獨立相關。D-二聚體是來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，是體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的特異性分子標志物，主要反映纖維蛋白溶解活性，可幫助診斷血栓性疾病[35-36]。目前D-二聚體與CSVD的研究較少。有研究表明，血栓前狀態(tài)在CSVD的起始階段是重要的[35]。因此推測D-二聚體與其是血栓前狀態(tài)的重要標記物有關。但也有研究認為，D-二聚體與CSVD 各亞型的發(fā)生發(fā)展無關，早期CSVD不是由凝血纖溶系統(tǒng)激活引發(fā)的[37]。纖維蛋白原也能反映凝血-纖溶功能，是肝臟細胞合成的具有凝血功能的蛋白質，也是系統(tǒng)高凝狀態(tài)的標志物，還被認為是血-腦屏障功能障礙的標志物。纖維蛋白原在凝血級聯(lián)反應及血栓形成過程中有著重要的作用[9,38]。本研究未發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與CSVD相關。Aribisala等[39]的研究也未發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與CSVD有關。但翟國杰等[40]研究表明，纖維蛋白原與腔隙性腦梗死相關。Schmidt等[41]發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原水平與癥狀性CSVD影像學嚴重程度相關。Wiseman等[37]的Meta分析顯示，非急性腔?；颊叩难獫{纖維蛋白原水平高于對照組。凝血-纖溶系統(tǒng)在腦小血管中的作用并不明確，研究結果不一致可能與凝血-纖溶系統(tǒng)過程復雜且影響廣泛有關，需要進一步擴大樣本，并進行多中心研究。

綜上所述，CSVD是血管性認知障礙發(fā)生的主要原因之一，尋找CSVD相關的生物學標志物及與危險因素對早期診斷、早期干預及改善預后具有重要意義，也能對探索CSVD發(fā)病機制的研究提供幫助。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓病、胱抑素C、尿酸、hs-CRP和D-二聚體為CSVD的獨立危險因素；慢性CSVD的獨立危險因素與CSVD相同，而急性CSVD的獨立危險因素為年齡、高血壓病、胱抑素C、尿酸和D-二聚體，不包括hs-CRP。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)、血肌酐在急性CSVD與慢性CSVD間存在顯著差異，提示這些指標可能受疾病急性期影響，可以反映卒中過程，但不能反映與CSVD的關系。當采用這些指標進行整體人群評價時可能發(fā)生偏移，特別是用于急性CSVD患者時。反之，胱抑素C、尿酸、腎小球濾過率、hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體在急性與慢性亞組間無統(tǒng)計學差異，且其在CSVD組與對照組間有統(tǒng)計學差異，提示這些指標與CSVD的關系較穩(wěn)定，不受疾病階段的影響，可用于所有CSVD患者的分析研究。因此，本研究提示年齡、高血壓病、胱抑素C、尿酸、hs-CRP和D-二聚體在一定程度上對CSVD及慢性CSVD的診斷可起到提示作用，除CRP外的其他指標對急性CSVD的診斷有提示作用。臨床醫(yī)生在工作中可通過觀察以上指標的變化，及早對高?；颊哌M行CSVD相關檢查，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究是一個橫斷面研究，不能解釋這些血清標志物與CSVD的因果關系；(2)本研究以住院患者作為主要研究對象，患者均有卒中癥狀或CSVD相關癥狀，未能納入無癥狀CSVD患者，樣本代表性有一定不足；(3)本研究未對不同影像學分型、不同嚴重程度的CSVD進行研究，也未對這些血清標志物與CSVD的認知障礙的關系進行分析探討。今后本研究小組將會對上述問題進行進一步討論。