陳夢(mèng) 丁春燕 劉夫玲

患者男性，49歲。因“雙眼眼瞼腫脹2年”于2019年3月19日入院，2年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙眼上瞼腫脹，左眼明顯，伴有輕度異物感，無眼紅、眼痛，不伴視力下降，期間患者未予重視，未做特殊檢查及治療。腫物逐漸長(zhǎng)大，患者曾于2019年2月27日于外院就診，眼眶MRI檢查提示雙眼淚腺區(qū)及右眶內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，雙側(cè)淚腺區(qū)腫大，左側(cè)為顯著，呈稍長(zhǎng)T1信號(hào)，T2WI壓脂呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶呈輕度均勻強(qiáng)化。右側(cè)眼眶肌錐內(nèi)見梭形長(zhǎng)T1信號(hào)，T2WI壓脂呈高信號(hào)，大小約22 mm×11 mm×10 mm，部分包饒視神經(jīng)，增強(qiáng)掃描病灶呈輕度均勻強(qiáng)化。給予口服潑尼松片8片/d,治療15 d。患者自覺右眼腫物減小，左眼未見明顯變化。既往無相關(guān)眼部病史，2004年因車禍致 “鼻骨骨折”、“眶骨骨折”，2017年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因“鼻息肉”行“鼻息肉切除術(shù) ”。 眼科?？茩z查：雙眼裸眼視力均為1.0；眼壓：雙眼均為20 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)；雙眼淚腺區(qū)均捫及腫物，右眼腫物大小約5 mm×15 mm，左眼腫物大小約10 mm×20 mm，腫物質(zhì)韌，邊界不清，無壓痛。雙眼眼球各方向運(yùn)動(dòng)自如。 眶壓正常，雙眼球無明顯凹陷或突出，其余前節(jié)及眼底檢查未見明顯異常。鼻骨、眼眶CT示：雙側(cè)鼻骨、右側(cè)上頜骨額突及眼眶下壁多發(fā)骨折；雙側(cè)眼球周圍、淚腺區(qū)及右側(cè)眶內(nèi)視神經(jīng)周圍多發(fā)不規(guī)則軟組織影，包繞視神經(jīng)(圖1)。超聲提示：右側(cè)眶脂體內(nèi)、右側(cè)淚腺區(qū)及左側(cè)淚腺區(qū)分別可見大小約1.2 cm×0.7 cm、1.9 cm×0.8 cm、2.6 cm×1.4 cm混合回聲結(jié)節(jié)，形態(tài)不規(guī)則，邊界較清，內(nèi)見豐富動(dòng)靜脈血流信號(hào)(圖2)。血清IgG4>3.65 g/L(0.03～2.01 g/L)，補(bǔ)體C1q 155.46 mg/L(159～233 mg/L)，甲狀腺功能檢查示促甲狀腺激素、游離甲狀腺素、抗甲狀腺球蛋白抗體均正常?；颊哂?019年3個(gè)月22日在全身麻醉下行左眼眼眶病切除腫物+淚腺腫物切除術(shù)，術(shù)中見眶外上方內(nèi)側(cè)一灰白色腫物，位于淚腺區(qū)及眼眶深部，腫物表面無包膜，質(zhì)韌，表面有突起結(jié)節(jié)。完整切除腫物，大小約4 cm×1.5 cm×0.5 cm(圖3)。術(shù)后組織病理學(xué)檢查顯示(左眼深層眼眶腫物)淚腺組織間質(zhì)纖維組織明顯增多，并見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖4)。免疫組織化學(xué)檢查顯示硬化的纖維組織內(nèi)見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4陽性漿細(xì)胞40～60個(gè)每高倍視野，Kappa/Lambda(比例正常)，CD20(散在+)，IgG4+/IgG+>40%，CD138(漿細(xì)胞+)，CD3(散在+)，符合IgG4相關(guān)硬化性疾病(圖5)，診斷為IgG4 相關(guān)性眼眶病(IgG4-related orbital disease，IgG4-ROD)。出院后繼續(xù)給予口服潑尼松片30 mg 每日晨起頓服，每?jī)芍軓?fù)診調(diào)整用藥。隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定，左眼未見腫物復(fù)發(fā)，右眼瞼腫脹減輕，查體見淚腺區(qū)腫塊體積較前明顯縮小，患者自覺癥狀明顯改善，要求暫不手術(shù)，目前仍在隨訪中。

討論：IgG4-RD是一種由自身免疫介導(dǎo)的慢性炎性伴纖維化性的系統(tǒng)性疾病，可累及胰腺、膽管、鼻竇、腮腺、唾液腺、眶周組織、腎臟、肺、腹膜后組織、動(dòng)脈等多個(gè)器官系統(tǒng)[1，2]，病因尚不明確，因其臨床癥狀不特異，容易誤診或漏診，近年來受到越來越多的重視。當(dāng)病變累及眼部組織時(shí)則稱為IgG4-ROD，淚腺是最常見的受累部位[3]，眼外肌、神經(jīng)、眼瞼及結(jié)膜、結(jié)膜下、鞏膜、睫狀體、黃斑等眼球的各解剖結(jié)構(gòu)均可受累[4-6]。病變導(dǎo)致局部組織的纖維化和腫脹，臨床癥狀因受累部位不同而異，臨床上患者多以眼部腫脹為主訴就診，伴或不伴視力減退。

大多數(shù)IgG4-RD患者會(huì)有血清IgG4升高，但也有3%～30%的患者血清IgG4在正常范圍，血清IgG4上升可能與疾病活動(dòng)度有關(guān), 而且有多種疾病可以出現(xiàn)血清IgG4升高，所以并不能單純以此來診斷IgG4-RD[7]。此外，部分IgG4-RD患者的補(bǔ)體水平也會(huì)下降，但亦不能作為診斷IgG4-RD的主要依據(jù)[8]。影像學(xué)檢查有助于發(fā)現(xiàn)局部組織的異常病變，IgG4-ROD常見的CT表現(xiàn)為眶內(nèi)形狀不規(guī)則、邊界不清的占位性病變,MRI一般顯示為等T1等T2信號(hào)，但均不是特異性表現(xiàn)，有學(xué)者通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，如眶內(nèi)占位性病變合并眶下神經(jīng)增粗，則提示IgG4-ROD可能性較大[9]。目前普遍采用2014年頒布的IgG4-ROD診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1) 影像學(xué)檢查：淚腺增大、三叉神經(jīng)或眼外肌的增粗，以及各種眼眶組織出現(xiàn)腫大或增生性病變。(2)組織學(xué)檢查：①明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴纖維化；②可觀察到生發(fā)中心；③ IgG4+漿細(xì)胞/IgG +漿細(xì)胞>40% ，或IgG4 +漿細(xì)胞>50個(gè)/HPF。(3)血液檢查： 血清IgG4 升高(≥135 mg/dL) ；滿足(1)+(2)+(3)可確診；滿足(1)+(2)為很可能診斷；滿足(1)+(3)為可能診斷。此外需要排除惡性腫瘤以及其他自身免疫性疾病。 本例疾病符合免疫組化特點(diǎn)，且影像學(xué)檢查可見淚腺腫大、眼眶組織內(nèi)多發(fā)占位性病變，血清IgG4>3.65 g/L，可以確診為IgG4-ROD。

IgG4-ROD沒有特異性的癥狀或體征，臨床上需要與其他疾病相鑒別。(1)眼眶淋巴瘤：黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤(lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)屬于非霍奇金淋巴瘤，是最常見的眼眶淋巴瘤。Eun Jung Sohn[11]通過對(duì)30例眼眶MALT淋巴瘤進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有43.3%的患者眼眶組織存在IgG4+漿細(xì)胞，而且IgG4陽性組雙眼病變發(fā)生率及復(fù)發(fā)率高于IgG4陰性組。目前IgG4+眼眶MALT淋巴瘤與IgG4-ROD之間的因果關(guān)系尚未明確，而且有研究發(fā)現(xiàn)IgG4-ROD本身有可能發(fā)展為MALT淋巴瘤[12]。病理活檢發(fā)現(xiàn)IgG4+漿細(xì)胞的免疫球蛋白輕鏈抑制和IgH基因重排有助于診斷MALT淋巴瘤[13]，此外有無結(jié)膜病變也有利于IgG4-ROD與MALT淋巴瘤相鑒別[12]。 (2)眼眶炎性假瘤(orbital inflammatory pseudotumor,OIP)：OIP是一種特發(fā)性、良性、非特異性的炎癥，目前病因尚不明確，可能與免疫反應(yīng)異常有關(guān)，容易與IgG4-ROD相混淆。與眼眶炎性假瘤組相比，IgG4-ROD病變組織的IgG4+漿細(xì)胞較多，IgG4/IgG比值較高，膠原纖維化和淚腺受累更明顯[14]。(3)甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)：TAO是成人最常見的眼眶疾病之一，眼部臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)與IgG4-ROD相似[15]，重視全身綜合查體評(píng)估、甲狀腺功能檢查及甲狀腺超聲有助于TAO的診斷。此外，IgG4-ROD 還需與干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、Castleman病及眼部HSV感染等疾病相鑒別[10，16]。

本病例為雙眼發(fā)病，雖累及淚腺，但無眼干、眼澀等癥狀，入院前行糖皮質(zhì)激素治療15 d，右眼腫物減小，但左眼腫物未見明顯變化，遂行手術(shù)切除左眼眶病變組織，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查、血清IgG4及術(shù)后免疫組化可以確診為IgG4-ROD。手術(shù)切除局部病變聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，能有效解除組織壓迫，緩解局部癥狀[17]。該患者尚無全身癥狀，但不能排除其他器官受累的可能，且雙眼病變?nèi)杂锌赡軓?fù)發(fā)，需要密切隨訪。IgG4-ROD發(fā)病機(jī)制尚未明了，治療方案仍存在爭(zhēng)議，與其他疾病的相互關(guān)系也有待證實(shí)，所以在臨床上對(duì)于IgG4-ROD的診斷應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及病理學(xué)檢查綜合考慮，關(guān)于IgG4-ROD的科研工作還需要進(jìn)一步的深入研究。