王萍 張少波 張瓊 李養(yǎng)軍

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid-associated orbitopathy,TAO)是臨床上常見的眼眶疾病，主要發(fā)生在甲狀腺功能亢進患者中，少數(shù)發(fā)生在甲狀腺功能低下或甲功正?；颊咧?，女性多于男性[1]。眼部表現(xiàn)與甲狀腺功能異?？赏瑫r、提前或滯后出現(xiàn)，可單眼發(fā)病或雙眼同時發(fā)病。主要累及眼眶內(nèi)脂肪、眼外肌、眼瞼等組織。常見的臨床癥狀包括眼瞼退縮、眼球突出、眼外肌增粗、眼壓升高、眼球運動受限。尤其是中、重度的患者，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)膜充血，水腫，甚至引起角膜潰瘍、視力下等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。

目前治療TAO的方法主要包括：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、眼眶局部放療或手術(shù)治療。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度常選擇單一或聯(lián)合的方法進行治療[3]。其中糖皮質(zhì)激素治療方案，國際上有明確的指導(dǎo)準(zhǔn)則，可靜滴、口服或局部注射治療，但對比研究表明，用藥3個月后，靜脈注射甲基強地松龍組比其他方法更為有效，且副作用低[4]。因此，激素治療大大提高了TAO疾病的治愈率。但是，臨床上還有近1/3患者對激素治療不敏感，不得不選擇創(chuàng)傷大的放療或手術(shù)。因此，探索更有效的治療藥物是近年來研究的重點。

TAO的發(fā)病機制本身為免疫炎癥反應(yīng)，其中主要是B淋巴細(xì)胞以及其分化的漿細(xì)胞參與的反應(yīng)。因此，抑制B淋巴細(xì)胞的分化，能夠達(dá)到治療TAO的目的。利妥昔單克隆抗體(rituximab,RTX)是一種B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20分子的單克隆抗體，特異性的與CD20相結(jié)合，從而抑制B淋巴細(xì)胞的進一步分化。因此，本文探索性的將利妥昔單克隆抗體注射液進行眶內(nèi)注射，同時聯(lián)合大劑量甲基強地松龍，應(yīng)用于中、重度TAO患者的治療中，觀察其療效，并回顧文獻進行經(jīng)驗分享。

資料與方法

一、一般資料

收集我院2017年3月至2019年4月治療的中、重度活動期TAO患者107例，其中男性47例，女性60例，年齡12～76歲，平均年齡41.3歲，平均病程4.3個月(1～13個月)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)行臨床活動性評分 ( clinical activity score，CAS)[5]及嚴(yán)重程度分級[6]。CAS評分:(1)眼球疼痛或壓迫感；(2)眼球運動痛；(3)眼瞼發(fā)紅；(4)結(jié)膜充血；(5)球結(jié)膜水腫；(6)淚阜水腫；(7)眼瞼水腫；(8)眼球突出度1～3個月增加≥2 mm；(9)Snellen視力表1～3個月下降≥1行；(10)眼球運動1～3個月受限≥5°。每個臨床表現(xiàn)為1分，分?jǐn)?shù)之和≥4，即CAS≥4分提示病程處于活動期。嚴(yán)重程度分級：輕度：眼瞼退縮<2 mm，眼球突出度超出正常值<3 mm，眼眶軟組織輕度受累，無復(fù)視或僅有一過性復(fù)視，角膜暴露癥狀對滴眼液有效；中重度：眼瞼退縮≥2 mm，眼球突出度超出正常值3 mm，眼眶軟組織中重度受累，間斷或持續(xù)性復(fù)視；威脅視力：患者出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變(dysthyroid optic neuropathy，DON) 和/或角膜損害)。

二、治療方法

治療前所有患者均行甲狀腺功能、肝腎功、血常規(guī)、骨密度、血糖、血壓檢查，眼部行視功能(視力、眼底、眼壓)、眼外肌功能、眼眶CT/MRI檢查。排除糖尿病、骨質(zhì)疏松等全身激素治療的禁忌證。給予治療方案如下：甲基強地松龍500 mg/周，靜滴，治療6周；250 mg/周，治療6周，共12周。同時給予局部眼眶內(nèi)病變部位注射利妥昔單克隆抗體注射液20 mg/周，共8周。用藥期間輔助給予抑酸、補鈣、補鉀藥物，并監(jiān)測患者血糖、血壓，對癥處理。

三、觀察項目

觀察所有TAO患者治療前后的視功能及全身情況，記錄CAS評分，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)及全身骨密度及雙髖關(guān)節(jié)平片，防止股骨頭壞死。隨訪3～25個月，平均13.2個月。

結(jié) 果

一、一般結(jié)果

完成全部療程的患者共89例，其中男性45例，女性44例，年齡17～67歲，平均年齡34.7歲。

二、藥物治療結(jié)果

治療前所有患者CAS評分為7～9分，平均7.4分；治療第3周后76例(85%)患者眼部緊張感及壓迫感明顯好轉(zhuǎn)，平均CAS評分5.5分(4～7分)，下降1.9分；完成全部療程后，80例(89.9%)患者轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔顒悠冢珻AS評分平均2.9分；9例(10.1%)患者在治療結(jié)束后3個月內(nèi)病情逐漸轉(zhuǎn)為非活動期(圖1～3)。

圖1 患者男性，27歲，病程1年，治療前(A)雙眼CAS評分7分，激素聯(lián)合RTX治療后(B)CAS評分2分

圖2 患者女性，23歲，病程1.3年，治療前(A)左眼CAS評分7分，激素聯(lián)合RTX治療后(B)CAS評分4分

圖3 患者男性，46歲，病程3年，治療前(A)CAS評分10分，激素聯(lián)合RTX治療后(B)CAS評分5分，隨訪1個月時CAS評分3分

圖4 患者男性，36歲，病程5年，雙眼先后行眶減壓術(shù)，術(shù)后(A)CAS評分雙眼8分，局部RTX治療后(B)CAS評分3分

其中3例(5只眼)患者因甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變(DON)，行眼眶減壓手術(shù)，于術(shù)后平均3.1個月病情復(fù)發(fā)，出現(xiàn)視力下降、球結(jié)膜充血水腫癥狀。因全身激素副作用明顯，在未使用甲基強地松龍、僅單獨局部眶內(nèi)注射利妥昔單克隆抗體4～8周的情況下，病情完全控制，視力較術(shù)后平均提高2行，結(jié)膜充血水腫癥狀消失(圖4)。

三、藥物副作用

治療期間，49例(55%)患者首次注射后出現(xiàn)輕度的過敏反應(yīng)(低熱、肌肉酸痛)，給予布洛芬緩釋膠囊口服后緩解，后期再次注射藥物時均未見不良反應(yīng)；其余患者用藥期間均未見嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，無肝腎功及全身骨質(zhì)損害。隨訪至今，所有患者病情穩(wěn)定，未見復(fù)發(fā)。

討 論

TAO是一種自身免疫性疾病，針對疾病的不同時期，治療方案多樣。選擇方案時需根據(jù)患者病情及嚴(yán)重程度進行治療。目前國際上多根據(jù)CAS評分指導(dǎo)臨床中患者的治療方案，≥4分為活動期，根據(jù)評分的高低選擇不同的治療方法。但激素治療被譽為經(jīng)典的治療藥物，糖皮質(zhì)激素作用機制主要是抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，包括干擾T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能，阻止中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨細(xì)胞在炎癥部位的聚集，抑制免疫反應(yīng)，保護組織細(xì)胞。但是激素治療不可避免的會引起全身副作用，如高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等[7]。

隨著對TAO的基礎(chǔ)性研究進展，針對TAO的靶向治療的藥物研究逐漸成為熱點。如利妥昔單克隆抗體、英夫利昔單克隆抗體、白介素-6、腫瘤壞死因子等等[8]，其中利妥昔單克隆抗體是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，其作用位點為B淋巴細(xì)胞表面的CD20分子，CD20分子能促進B細(xì)胞的成熟促進其分化成漿細(xì)胞。RTX靶向作用于CD20分子，可以殺死B細(xì)胞，同時能影響B(tài) 細(xì)胞抗原提呈作用，阻礙B細(xì)胞產(chǎn)生TSHR 刺激性抗體( TSHR-stimulatingantibodies，TSAbs) 和細(xì)胞因子等[9]。其在臨床上廣泛用于治療非何杰金氏淋巴瘤及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10]。

有關(guān)RTX治療TAO的效果，在2006年Salvi M首次報道了全身應(yīng)用RTX對中、重度活動期TAO有效[11]，Espinoza GM也在2010年提出全身靜滴RTX治療TAO的方案[12]。隨后大量的研究者利用全身用藥的方案進一步證實其臨床效果。具體方案為500 mg/次或1 g/次，間隔兩周，再用藥1次[13]，但是該方法具有一定的全身副作用及高額的經(jīng)濟費用。與此同時，國外Savino G團隊報道了局部眼眶內(nèi)注射利妥昔單克隆抗體治療特發(fā)性眼眶炎性綜合征(idiopathic orbital inflammatory disease)及TAO有明顯效果，每次局部注射10 mg，1次/周，共8次，隨診18個月，所有患者CSA評分明顯降低，無患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[14-16]。后期Savino G團隊將單獨局部眶內(nèi)注射RTX與全身激素治療TAO患者進行對照研究，證實低劑量的RTX眶內(nèi)注射對中、重度活動期TAO患者有良好效果[16]。

RTX對眶減壓術(shù)后復(fù)發(fā)的TAO患者也有良好的效果。Khanna D等報道了6例對激素不敏感的TAO患者全身使用利妥昔單克隆抗體治療有效，其中2例患者為眶減壓術(shù)后的患者，炎癥控制良好，但是突出度和斜視無改善[17]。這與本文中關(guān)于眶減壓術(shù)后患者僅采用RTX局部治療仍有效的觀察結(jié)果一致，同時本文也觀察到脂肪型患者較眼外肌增粗型患者療效佳，考慮與眼外肌嚴(yán)重纖維化有關(guān)。

本文中將局部眶內(nèi)注射RTX及全身甲基強地松龍治療聯(lián)合應(yīng)用，從兩種藥物的不同作用機制出發(fā)，同時達(dá)到治療疾病的目的。89.9%的患者在12次治療結(jié)束后疾病已經(jīng)控制于非活動期，治療結(jié)束后3個月所有患者病情穩(wěn)定，隨訪至今無復(fù)發(fā)。有效的提高了患者的治愈率，提高藥物療效，減少了疾病復(fù)發(fā)后再次反復(fù)使用激素的次數(shù)及劑量，從而避免了激素可能帶來的嚴(yán)重副作用。同時也為眶減壓術(shù)后復(fù)發(fā)的TAO患者提供一種新的治療方案，避免了可能采取的外放療等引起的一系列并發(fā)癥?？魞?nèi)局部注射藥物這種治療方法劑量小，相對于國外報道的全身應(yīng)用無明顯副作用，提高了患者的生活質(zhì)量。

目前本研究只是進行了眶內(nèi)注射利妥昔單克隆抗體與甲基強地龍聯(lián)合應(yīng)用治療TAO的臨床觀察性研究，暫未同其他治療方法予以對比性研究。因此，開展后續(xù)相關(guān)對比研究將更有利于指導(dǎo)臨床，為患者制訂個性化診療方案。