劉青員 朱靜和

（江蘇省濱?？h人民醫(yī)院，江蘇鹽城 224500）

由于飲食結(jié)構(gòu)不合理與人們生活方式改變而導(dǎo)致的糖尿病發(fā)病率不斷上升，糖尿病易并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、糖尿病足截肢、糖尿病視網(wǎng)膜病變失明與腎臟損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，同時(shí)將加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病發(fā)病人數(shù)的90%以上，隨著T2DM病情進(jìn)展而在高血糖毒性長期作用下，將導(dǎo)致胰島β細(xì)胞出現(xiàn)不可逆損傷，同時(shí)胰島素抵抗加重會(huì)使胰島素對(duì)高血糖敏感度降低，故需盡早治療[2]。臨床T2DM常使用胰島素治療，可控制血糖與調(diào)節(jié)糖代謝，但長期使用胰島素易出現(xiàn)胰島素抵抗，體質(zhì)量增加等并發(fā)癥而影響療效[3]。利拉魯肽在保護(hù)胰島β細(xì)胞與血糖控制等方面具有優(yōu)異性，其作為新型降糖藥物可為T2DM治療提供新選擇。本研究探討T2DM患者應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合重組甘精胰島素治療對(duì)其腎功能及血清指標(biāo)的影響，以期為臨床提供依據(jù)，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2020年7月江蘇省濱海縣人民醫(yī)院收治的46例T2DM患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對(duì)照組，各23例。聯(lián)合組男性15例，女性8例；年齡23～73歲，平均年齡（52.82±7.26）歲；身體質(zhì)量指數(shù)22.4～32.1 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（27.74±3.61）kg/m2；病程2～12年，平均病程（7.83±2.14）年。對(duì)照組男性13例，女性10例；年齡22～75歲，平均年齡（53.41±7.72）歲；身體質(zhì)量指數(shù) 21.9～32.3 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（27.38±3.37）kg/m2；病程2～11年，平均病程（7.43±2.35）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省濱?？h人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡≥18歲，病程≥3個(gè)月且生命體征穩(wěn)定者；③同意參加本研究且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物不耐受者；②合并感染性疾病、甲狀腺疾病與心肝腎等器質(zhì)性疾病者；③妊娠期或哺乳期患者；④合并糖尿病急性并發(fā)癥者；⑤依從性差或精神、意識(shí)障礙者。

1.2 方法

兩組患者均應(yīng)用重組甘精胰島素（甘李藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050051，規(guī)格：3 mL∶300 U）治療，以0.2 U/kg為初始劑量每晚一次進(jìn)行皮下注射，并根據(jù)246法則進(jìn)行劑量調(diào)整。聯(lián)合組加用利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：18 mg）聯(lián)合治療，以0.6 mg/d為初始劑量每晚一次進(jìn)行皮下注射，依據(jù)患者需求與降糖效果將劑量調(diào)節(jié)至1.2 mg/d用量并控制于1.8 mg/d最大劑量以下。

兩組患者均進(jìn)行12周的連續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后清晨取空腹外周靜脈血5 mL并離心分離取得血清。使用ELISA法進(jìn)行測定血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）與血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）水平；應(yīng)用美國Beckman公司AU5800生化分析儀進(jìn)行檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后 2 h血糖（2 hourplasma glucose，2 hPG）、甘油三酯（Triglyceride，TG）與總膽固醇（Total Cholesterol，TC）；應(yīng)用美國伯樂公司 VARIANT II 糖化血紅蛋白儀并利用高效液相層析法測定糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）水平；使用HOMA模型進(jìn)行評(píng)估β細(xì)胞功能指數(shù)（Homa Beta cell fixation index，HOMA-β）與胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 腎功能比較

治療后兩組BUN、Scr與CysC均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者腎功能比較（±s）

表1 兩組患者腎功能比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） CysC（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=23） 8.47±1.25 4.17±0.51a 135.43±14.36 78.19±8.03a 5.87±0.89 3.16±0.52a對(duì)照組（n=23） 8.34±1.18 6.32±0.63a 133.52±13.73 94.51±9.24a 5.72±0.86 4.37±0.64a t 0.363 12.721 0.461 6.394 0.581 7.037 P 0.719 ＜0.001 0.647 ＜0.001 0.564 ＜0.001

2.2 血糖水平比較

治療后兩組FPG、2 hPG與HbA1c均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者血糖水平比較（±s）

表2 兩組患者血糖水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=23） 9.33±1.43 6.14±1.01a 16.84±4.13 11.28±1.85a 9.25±1.09 6.48±0.83a對(duì)照組（n=23） 9.17±1.38 7.21±0.95a 16.32±4.28 13.34±2.62a 9.02±1.13 7.63±0.97a t 0.386 3.701 0.419 3.080 0.703 4.320 P 0.701 0.001 0.677 0.004 0.486 0.001

2.3 血脂水平比較

治療后兩組TG、TC均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 TG TC治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=23） 3.26±0.68 1.75±0.43a 5.26±1.49 3.28±0.72a對(duì)照組（n=23） 3.21±0.61 2.33±0.54a 5.52±1.35 4.34±0.81a t 0.262 4.030 0.620 4.691 P 0.794 ＜0.001 0.538 ＜0.001

2.4 胰島功能比較

治療后兩組HOMA-β高于治療前且聯(lián)合組高于對(duì)照組，治療后兩組HOMA-IR低于治療前且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

迄今為止治療糖尿病最有效的藥物為胰島素及其類似物，適用范圍廣泛。近年來對(duì)于新確診為T2DM患者提倡早期直接供給與補(bǔ)充胰島素進(jìn)行降糖治療，具有控制血糖、促進(jìn)胰島細(xì)胞功能恢復(fù)及去除高糖毒性等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)亦可提高患者生活質(zhì)量，降低其并發(fā)癥發(fā)生率[5]。但大多T2DM患者應(yīng)用胰島素治療后可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加、低血糖與胰島素抵抗等而影響后期治療，故T2DM防治需兼顧降低血糖與保護(hù)胰島功能，避免胰島細(xì)胞凋亡[6-7]。

表4 兩組患者胰島功能比較（±s）

表4 兩組患者胰島功能比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n HOMA-β（%） HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 23 55.36±7.18 84.72±6.53a 2.35±0.53 1.54±0.36a對(duì)照組 23 56.25±7.43 72.38±6.24a 2.26±0.57 1.92±0.49a t 0.413 6.552 0.555 2.997 P 0.682 ＜0.001 0.582 0.005

本研究中，治療后聯(lián)合組BUN、Scr與CysC均低于治療前且低于對(duì)照組，說明利拉魯肽聯(lián)合重組甘精胰島素可控制血糖并維持血糖穩(wěn)定，避免高血糖導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變與代謝失常而損傷腎功能。在施劭鋒[8]的研究中，顯示利拉魯肽不僅可維持血糖穩(wěn)定，亦可使腎臟氧化酶活性受到抑制進(jìn)而減少腎臟應(yīng)激損傷，從多方面發(fā)揮腎功能保護(hù)作用。

本研究中，治療后聯(lián)合組FPG、2 hPG、HbA1c、TG與TC均低于治療前且低于對(duì)照組，表明重組甘精胰島素聯(lián)合利拉魯肽具有良好的降血糖、血脂作用。重組甘精胰島素在人體中血藥濃度平穩(wěn)且可維持24 h作用，其可促進(jìn)機(jī)體脂肪與骨骼肌末梢組織進(jìn)行葡萄糖吸收進(jìn)而使肝葡萄糖的產(chǎn)生得以抑制，具有良好的控制血糖作用。另外，胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）作為腸促胰島素分泌激素可抑制胰高血糖素分泌與促進(jìn)胰島素分泌，具有降血糖與保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。而利拉魯肽一方面作為GLP-1類似物而高度保留GLP-1的降血糖、改善胰島β細(xì)胞功能與減輕體質(zhì)量等生物作用，可有效滿足機(jī)體對(duì)胰島素的需求，降低患者HbA1c、血脂等水平和體質(zhì)量有效降低；另一方面其可使胰島β細(xì)胞的葡萄糖敏感性增加而降低負(fù)荷，進(jìn)而減少血糖、血脂的代謝紊亂以及降低胰島素抵抗，促進(jìn)內(nèi)分泌穩(wěn)定恢復(fù)。重組甘精胰島素與利拉魯肽聯(lián)合使用可協(xié)同發(fā)揮降血糖作用，同時(shí)亦可使胰島素治療時(shí)間延長并保持血藥濃度穩(wěn)定，具有良好降血糖血脂與保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。

本研究治療后聯(lián)合組HOMA-β高于對(duì)照組，而HOMA-IR低于對(duì)照組，說明相較于GLP-1，利拉魯肽具有更為高效的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，可抑制胰高血糖素分泌與促進(jìn)胰島細(xì)胞功能修復(fù)，降低患者胰島素抵抗。

綜上，在T2DM治療中利拉魯肽與重組甘精胰島素聯(lián)用可發(fā)揮良好降血糖、血脂效果，可促進(jìn)腎功能恢復(fù)且有利于胰島細(xì)胞功能恢復(fù)。