趙大輝，圣朝軍，符余君，解立新，張歆剛解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 呼吸科，北京 00853；解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院 呼吸科，海南三亞 5703

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)簡稱哮喘，是兒童時(shí)期最常見的慢性氣道炎癥性疾病，是由嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞及細(xì)胞組分共同參與的氣道炎癥性疾病。其發(fā)病率逐年增高，我國3次城市14歲以下兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：2010年兒童哮喘患病率已達(dá)3.02%，較2000年的1.97%和1990年的1.09%有顯著上升[1-3]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)作為一種新的氣道炎癥檢測(cè)工具，具有無創(chuàng)、快速、簡便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)[4]。哮喘患者的FeNO水平與嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥具有良好的相關(guān)性，GINA指南及我國支氣管哮喘防治指南也已把FeNO檢測(cè)列入哮喘氣道炎癥的無創(chuàng)標(biāo)記物[5-6]。本研究回顧性分析了解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院確診為兒童哮喘的79例，探討FeNO對(duì)哮喘兒童診斷和治療的臨床意義，為控制和管理患兒哮喘病情提供幫助。

資料與方法

1 資料 選取解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院兒童門診2015年6月- 2017年6月確診的79例哮喘患者。1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的《兒童支氣管哮喘診斷和防治指南》中的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡2 ～ 14歲，性別不限，具有良好的依從性。2)排除標(biāo)準(zhǔn)(具有如下條件之一)：①6 h內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素、測(cè)試前4 h內(nèi)進(jìn)食含氮量高的食物或劇烈運(yùn)動(dòng)；②伴有胃食管反流、聲帶功能異常、鼻竇炎等疾?。虎郯橛写⑿灾夤苎谆蜻^敏性鼻炎；④患有先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓；⑤處于感染急性期；⑥其他不能完成檢查的情況或不愿進(jìn)行上述檢查。

2 FeNO測(cè)量 FeNO的測(cè)量在解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院肺功能室內(nèi)進(jìn)行，受試者在檢測(cè)前1 h內(nèi)禁食，禁止攝入咖啡、茶、碳酸和豆?jié){類飲料，且無劇烈運(yùn)動(dòng)。測(cè)量前向受試者說明測(cè)量方法，放映測(cè)試動(dòng)畫，并做必要的演示。測(cè)定儀器采用納庫侖呼出氣一氧化氮測(cè)定系統(tǒng)(尙沃醫(yī)療電子股份有限公司)，檢測(cè)方法根據(jù)2005年美國胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作，主要檢測(cè)指標(biāo)為FeNO(ppb)(1 ppb=1×109mol/L)。

3 過敏原檢測(cè) 采用歐蒙印跡法(EUROIMMUN)進(jìn)行過敏原IgE測(cè)定。

4 血EOS檢查 采集受試者肘靜脈血5 ml，通過自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析儀測(cè)定EOS比例(正常參考值：0 ～ 5%)，以外周血EOS比例＞5%作為外周血EOS比例增高陽性標(biāo)準(zhǔn)。

5 血清總IgE檢測(cè) 應(yīng)用免疫散射比濁法檢測(cè)，由Dade Behring BNⅡ特種蛋白儀完成，試劑由德國西門子醫(yī)學(xué)診斷公司提供。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以x-±s表示；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 FeNO值與臨床特征的關(guān)系 79例兒童哮喘患者中，男童53例，女童26例，F(xiàn)eNO值為13 ppb；年齡≥6歲(n=22)患者FeNO值明顯高于＜6歲(n=57)患者；體質(zhì)量≥20 kg(n=23)患者FeNO值明顯高于＜20 kg(n=56)患者；過敏患者FeNO值明顯高于非過敏患者，且≥2種過敏原患者的FeNO值明顯高于0 ～ 1種過敏原患者；同時(shí)，塵螨過敏患者的FeNO值明顯高于非塵螨過敏患者(P＜0.05)。見表 1。

2 FeNO與EOS、IgE的相關(guān)性 哮喘患兒的EOS水平為(0.044±0.031)×109/L，IgE水平為89.0(44.0 ～223.0) IU/ml。FeNO與EOS、IgE明顯相關(guān)(r=0.480，P=0.000 ；r=0.450，P=0.000)。見圖 1、圖 2。

表1 FeNO值與臨床特征的相關(guān)性Tab. 1 Correlation between FeNO value and clinical features (ppb, Md[IQR])

圖 1 FeNO與外周血EOS相關(guān)性分析Fig. 1 Analysis of correlation between FeNO and peripheral blood EOS

圖 2 FeNO與總IgE相關(guān)性分析Fig. 2 Analysis of correlation between FeNO and IgE

討 論

一氧化氮(nitric oxide，NO)來源于氣道、血管等組織的上皮細(xì)胞，是身體內(nèi)一種重要的氣體信號(hào)分子，當(dāng)氣道內(nèi)發(fā)生炎癥時(shí)，大氣道和周圍氣道的上皮細(xì)胞內(nèi)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶受炎性細(xì)胞因子刺激表達(dá)增加，釋放NO，使其水平升高[7]。因此目前FeNO在診斷支氣管哮喘，指導(dǎo)支氣管哮喘患兒管理以及預(yù)測(cè)支氣管哮喘患兒急性發(fā)作等方面具有重要的作用。

本研究中，年齡、體質(zhì)量與FeNO有明顯相關(guān)性，兒童每增加1歲，F(xiàn)eNO值約增加1 ppb，這與國內(nèi)外報(bào)道結(jié)論基本一致[8-9]。究其原因，年齡越大，體質(zhì)量也會(huì)隨之增加，可能源自于自身的發(fā)育成熟，兒童的肺容積及氣道表面積增加[10]，導(dǎo)致呼吸道NO彌散增加。

兒童哮喘多伴有特應(yīng)質(zhì)及Th2細(xì)胞促進(jìn)產(chǎn)生高IgE血癥，導(dǎo)致以EOS、肥大細(xì)胞增高為主的慢性炎癥，因此Th2細(xì)胞引發(fā)的炎性反應(yīng)，通常與嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)有關(guān)，從而引起FeNO水平升高[11]。Jang等[12]研究證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞、炎性因子等可刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，過敏因素越多，F(xiàn)eNO水平越高。本研究結(jié)果顯示：過敏者，特別是多種過敏原致敏者及塵螨致敏者，F(xiàn)eNO明顯高于非過敏者、單一過敏原致敏者及非塵螨過敏者，這與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道基本一致[8,13-16]。有研究發(fā)現(xiàn)兒童過敏性疾病中，塵螨的陽性檢出率高達(dá)89.5%[17]。哮喘患兒屋塵螨皮試陽性率高達(dá)70%，明顯高于正常兒童。這也說明哮喘患兒中塵螨過敏與其氣道炎癥密切相關(guān)，臨床工作中需重點(diǎn)關(guān)注塵螨過敏問題。

本研究表明，F(xiàn)eNO值與外周血EOS、總IgE有明顯相關(guān)性 (r=0.480，P=0.000；r=0.450，P=0.000)。其原因是過敏原持續(xù)暴露會(huì)刺激氣道黏膜局部由IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，繼而產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α、免疫球蛋白E、白細(xì)胞介素4(interleukin-4，IL-4)、干擾素γ是NO的調(diào)控因子，這些炎癥介質(zhì)又進(jìn)一步刺激支氣管壁氣道上皮細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，上調(diào)一氧化氮合酶，使NO產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致FeNO升高[18]。有報(bào)道證實(shí)FeNO檢測(cè)可以鑒別Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，以及對(duì)抗炎治療(尤其是吸入性糖皮質(zhì)激素)反應(yīng)良好的病人[19]。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，過敏性哮喘病人體內(nèi)，一氧化氮合酶通過STAT-6與Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-13，增加了呼出氣中的NO濃度。因此FeNO可以作為支氣管黏膜細(xì)胞中Th2介導(dǎo)機(jī)制的生物指示劑，提示Th2型炎癥。對(duì)Th2型氣道炎癥患者來說，F(xiàn)eNO的檢測(cè)結(jié)果可以預(yù)測(cè)其對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療應(yīng)答反應(yīng)[20]。在哮喘患兒中，如FeNO水平較高，通常通過治療控制病情后，F(xiàn)eNO水平會(huì)逐漸下降，因此FeNO可以作為患兒病情是否好轉(zhuǎn)的指標(biāo)之一。但是在非過敏性哮喘患兒中，有一部分患兒氣道炎癥類型為非嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，針對(duì)于此類患兒，其氣道炎癥存在，但FeNO水平相對(duì)較低，仍需積極抗炎治療。

綜上所述，支氣管哮喘兒童FeNO水平與過敏原情況、外周血EOS、總IgE關(guān)系密切，可將FeNO動(dòng)態(tài)變化作為氣道局部微環(huán)境下炎癥程度的判斷指標(biāo)，這將有助于兒童哮喘的診斷和病情評(píng)估。