楊 帆，符雨嫣，肖敦明，宣建偉

(1 上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司，上海 200030；2 中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所，廣州 510006)

慢性靜脈疾病(chronic venous disease，CVD)是因靜脈結(jié)構(gòu)或功能異常而使靜脈血回流不暢、靜脈壓力過高導(dǎo)致的一系列綜合征，以下肢沉重、疲勞和脹痛、水腫、靜脈曲張、皮膚營養(yǎng)改變、深靜脈血栓和靜脈潰瘍?yōu)橹饕R床表現(xiàn)[1]。國內(nèi)對CVD通常采用慢性靜脈功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)的概念，CVI指靜脈系統(tǒng)功能異常的慢性進(jìn)展性疾病。臨床上根據(jù)靜脈分類系統(tǒng)(clinic，etiologic，anatomic and pathophysiological classification, 以下簡稱CEAP分級)將CVI分為C0～C6級，其中C5～C6級的臨床表現(xiàn)為皮膚狀態(tài)改變及潰瘍。我國下肢CVI患病率為8.89%[2]，有近1億患者，每年發(fā)病率為0.5%～3.0%[3]。其中，慢性靜脈潰瘍(CEAP分級C5～C6)為CVI最嚴(yán)重和最難治的終末期表現(xiàn)，約12%～14%的CVI患者存在靜脈性潰瘍，人群總發(fā)病率約為0.4%～1.3%[2]。CVI尤其是后期的靜脈潰瘍產(chǎn)生了巨大的社會負(fù)擔(dān)，減少勞動力的同時也降低了患者的生活質(zhì)量[4-5]。CVI帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同樣不可忽視，CVI的治療費(fèi)用約占全球衛(wèi)生總費(fèi)用的2%，并隨著人口老齡化和體重指數(shù)的增加而持續(xù)上升[6]。由于C5～C6級的CVI患者需要長期反復(fù)治療，造成了更大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，約占西方國家衛(wèi)生總費(fèi)用的1%[7]。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會《慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國專家共識(2014)》[1]，CVD的治療方法包括改變生活方式、加壓療法、藥物治療、硬化劑療法和外科手術(shù)等。治療原則應(yīng)基于患者的CEAP分級，針對已出現(xiàn)明顯癥狀和體征的患者(C2～C6級)，應(yīng)通過手術(shù)聯(lián)合加壓或藥物治療等綜合手段，將患者的CEAP分級降低，并長期采用加壓和藥物治療，鞏固術(shù)后療效、延緩疾病進(jìn)程。藥物治療是CVD治療的重要干預(yù)方案，能有效減輕患者的臨床癥狀和體征。目前我國的常規(guī)治療藥物主要為靜脈活性藥物，包括黃酮類、七葉皂苷類，香豆素類等。舒洛地特(sulodexide)的商品名為偉素?(Vessel?)，是一種特殊的糖胺聚糖，對動脈和靜脈均有較強(qiáng)抗血栓作用[8]， 可用于治療各種靜脈疾病，目前國內(nèi)已批準(zhǔn)適應(yīng)證為 “有血栓形成危險的血管疾病”。 多個國外指南[9-11]已推薦舒洛地特用于治療慢性靜脈疾病及靜脈潰瘍。目前，舒洛地特的臨床療效已得到證明[12-18]，而國內(nèi)外還缺乏舒洛地特用于CVI的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究將從支付者視角出發(fā)，比較舒洛地特聯(lián)合壓力襪與迪奧司明(黃酮類靜脈活性藥物)聯(lián)合壓力襪治療C5～C6分級的CVI 的成本效果，全面考慮舒洛地特的臨床療效、安全性及成本，為醫(yī)師、患者及醫(yī)療支付方在優(yōu)選治療方案、有效配置醫(yī)療資源方面提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

本研究采用Microsoft?Excel 2016軟件構(gòu)建馬爾可夫模型，模擬CEAP分級為C5～C6的CVI患者的疾病轉(zhuǎn)歸情況，從而推算在舒洛地特聯(lián)合壓力襪或地奧司明聯(lián)合壓力襪干預(yù)下，CVI患者的長期臨床療效及經(jīng)濟(jì)獲益。研究的主要結(jié)果為增量成本-效果比(ICER)。研究采用5.0%的貼現(xiàn)率對成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)，研究角度為支付者視角，模型周期為3個月，時間跨度為5年。

1.2 馬爾可夫模型

本研究模型結(jié)構(gòu)分為3個狀態(tài)，即治愈、未治愈和死亡?；颊咴谀Ｐ烷_始時均處于未治愈狀態(tài)，未治愈狀態(tài)既可以停留在未治愈，也可轉(zhuǎn)移至治愈或死亡；治愈狀態(tài)既可停留在治愈，也可轉(zhuǎn)移至未治愈或死亡；死亡是吸收狀態(tài)，即患者死亡后不再轉(zhuǎn)移至其他狀態(tài)。

圖1 馬爾可夫模型結(jié)構(gòu)示意圖

1.3 數(shù)據(jù)資料

本研究中的療效數(shù)據(jù)主要來源于臨床試驗、Meta分析和成本效果分析研究，成本數(shù)據(jù)來源于公開網(wǎng)站的中標(biāo)價格或臨床專家問卷調(diào)查。

1.3.1研究對象與干預(yù)措施

本模型的研究對象為中國慢性靜脈功能不全CEAP分級為C5～C6的患者。干預(yù)措施為舒洛地特聯(lián)合壓力襪或地奧司明聯(lián)合壓力襪。本研究將根據(jù)舒洛地特的治療方案分為兩種情境。情境1為舒洛地特口服藥療法，即僅使用舒洛地特口服藥治療；情境2為舒洛地特序貫療法，即先使用舒洛地特注射劑治療，后使用舒洛地特口服藥治療。

1.3.2臨床療效數(shù)據(jù)

由于目前沒有舒洛地特聯(lián)合壓力襪對比地奧司明聯(lián)合壓力襪頭對頭的臨床試驗研究，因此本研究采用間接比較的方法(相對危險度，RR值)，通過壓力襪作為共同對照組，得到舒洛地特聯(lián)合壓力襪與地奧司明聯(lián)合壓力襪的間接臨床療效。表1為舒洛地特聯(lián)合壓力襪及地奧司明聯(lián)合壓力襪的臨床療效數(shù)據(jù)。

表1 舒洛地特聯(lián)合壓力襪與地奧司明聯(lián)合壓力襪的臨床療效數(shù)據(jù)(3個月)

以治愈率為例，首先計算舒洛地特聯(lián)合壓力襪組vs. 地奧司明聯(lián)合壓力襪組治愈率的RR值為1.3748，然后以舒洛地特聯(lián)合壓力襪組治愈率54.00%為基礎(chǔ)，計算出調(diào)整后的地奧司明聯(lián)合壓力襪組的治愈率為54.00%/1.3748=39.28%

1.3.3效用值

本研究以質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life years, QALYs)表示健康結(jié)果。各狀態(tài)的效用值數(shù)據(jù)來源于公開發(fā)表的文獻(xiàn)[23]。效用值是介于0到1的值，用以表示患者在某種健康狀態(tài)下的生命質(zhì)量，0代表死亡，1代表完全健康。各狀態(tài)效用值見表2。

表2 各狀態(tài)效用值

1.3.4成本數(shù)據(jù)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價成本包括直接成本(分為直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本)、間接成本和隱形成本3個部分，本研究從支付者角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，其他成本項不予計算。本研究所納入計算的直接醫(yī)療成本包括藥物費(fèi)用、檢查費(fèi)用、檢驗費(fèi)用、住院費(fèi)用、手術(shù)費(fèi)用等。

(1)舒洛地特、地奧司明和壓力襪的成本費(fèi)用。為收集模型所需的成本數(shù)據(jù)，本研究進(jìn)行了臨床專家問卷調(diào)查。共訪談了20位來自北京、上海、廣州、成都、重慶和鄭州的臨床專家，臨床專家根據(jù)臨床實際情況和經(jīng)驗估計了所需成本參數(shù)。根據(jù)臨床專家問卷調(diào)查得到舒洛地特、地奧司明和壓力襪的療程和單價。舒洛地特、地奧司明和壓力襪的成本見表3。

(2)疾病治療成本費(fèi)用。根據(jù)臨床專家問卷調(diào)查，得到CVI患者的疾病治療費(fèi)用，包括掛號費(fèi)、檢查檢驗費(fèi)、住院費(fèi)和手術(shù)費(fèi)等，詳情見表4。

表3 舒洛地特、地奧司明和壓力襪的成本費(fèi)用

續(xù)表3

表4 疾病治療成本費(fèi)用

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

(1)情境1：舒洛地特口服藥療法。情境1中，舒洛地特聯(lián)合壓力襪組的5年人平均總成本為8358元，其中藥物成本為1521元，疾病治療成本為6837元，且5年可獲得的人平均總QALYs為4.03。地奧司明聯(lián)合壓力襪組的5年人平均總成本為 11 336 元，其中藥物成本為791元，疾病治療成本為10 545元，5年可獲得的人平均總QALYs為4.01。舒洛地特聯(lián)合壓力襪組相比于地奧司明聯(lián)合壓力襪組成本低，效果好，為絕對優(yōu)勢方案。

(2)情境2：舒洛地特序貫療法。情境2中，舒洛地特聯(lián)合壓力襪組的5年人平均總成本為10 408元，其中藥物成本為3571元，疾病治療成本為6837元，5年可獲得的人平均總QALYs為4.03。地奧司明聯(lián)合壓力襪組的5年人平均總成本為11 336元，其中藥物成本為791元，疾病治療成本為10 545元，5年可獲得的人平均總QALYs為4.01。舒洛地特組相比于地奧司明組成本低，效果好，為絕對優(yōu)勢方案。具體見表5。

表5 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析

(1)單因素敏感性分析。本研究還對模型中的重要變量進(jìn)行了單因素敏感性分析，包括成本數(shù)據(jù)、療效數(shù)據(jù)、效用值等，其中各項參數(shù)變化范圍為基礎(chǔ)值上下浮動10%。情境1下，單因素敏感性分析顯示，對結(jié)果影響最大的前3位因素分別是：地奧司明聯(lián)合壓力襪治愈率、壓力襪治愈率(文獻(xiàn)[20])、舒洛地特聯(lián)合壓力襪治愈率，見圖2。

圖2 情境1單因素敏感性分析(凈效益)

情境2下，單因素敏感性分析顯示對結(jié)果影響把最大的前3位因素分別是：地奧司明聯(lián)合壓力襪治愈率、舒洛地特聯(lián)合壓力襪治愈率、壓力襪治愈率(文獻(xiàn)[20])，見圖3。

圖3 情境2單因素敏感性分析(凈效益)

(2)概率敏感性分析。概率敏感性分析中，成本數(shù)據(jù)服從Beta分布，療效數(shù)據(jù)服從Gamma分布，其他數(shù)據(jù)服從Log-Normal分布。所有參數(shù)進(jìn)行蒙特卡洛抽樣，抽樣次數(shù)為10 000次，每次抽樣將產(chǎn)生一個新的總成本和總效果，由此計算新的ICER值，從而得到增量成本和增量效果的散點(diǎn)圖，并計算在不同成本-效果閾值下舒洛地特聯(lián)合壓力襪相比于地奧司明聯(lián)合壓力襪具有成本-效果的概率繪制成本-效果可接受曲線。

情境1下，即僅使用舒洛地特口服藥治療時，成本效果閾值取全國3倍人均GDP時(2019年中國3倍人均GDP為212 676元[24])，從圖4可知，大多數(shù)散點(diǎn)落在閾值線下方。從圖5可知，舒洛地特聯(lián)合壓力襪相比于地奧司明聯(lián)合壓力襪更具有經(jīng)濟(jì)性的概率為90.33%。

圖4 情境1增量成本-效果比散點(diǎn)圖

圖5 情境1成本-效果可接受曲線

情境2下，即先使用舒洛地特注射劑治療，后使用舒洛地特口服藥治療，成本效果閾值取全國3倍人均GDP時，從圖6可知，大多數(shù)散點(diǎn)落在閾值線下方。從圖7可知，舒洛地特聯(lián)合壓力襪相比于地奧司明聯(lián)合壓力襪更具有經(jīng)濟(jì)性的概率為82.53%。

圖6 情境2增量成本-效果比散點(diǎn)圖

圖7 情境1成本-效果可接受曲線

3 討論

本研究結(jié)果表明，無論采用舒洛地特口服藥治療(情境1)，還是采用舒洛地特注射劑及口服藥的序貫治療(情境2)，相比于地奧司明聯(lián)合壓力襪，舒洛地特聯(lián)合壓力襪治療C5～C6的CVI患者的成本更低，療效更好，為絕對優(yōu)勢方案。并且，敏感性分析顯示基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。在2019年全國3倍人均GDP的閾值下，舒洛地特聯(lián)合壓力襪相比于地奧司明聯(lián)合壓力襪具有成本-效果的概率均在80%以上(情境1：90.33%；情境2：82.53%)。

藥物治療貫穿CVI治療的各個階段，能有效減輕患者的臨床癥狀和體征。舒洛地特具有內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)功能，能夠促進(jìn)血管內(nèi)膜負(fù)電荷的恢復(fù)，改善毛細(xì)血管通透性，同時具有纖溶、血液流變學(xué)、抗增殖及抑制血細(xì)胞黏附于內(nèi)皮等作用，用于治療CVI的臨床療效已得到證實[12-18]。地奧司明作為靜脈活性藥物，在臨床上廣泛用于CVI的治療。目前，國外針對CVI的成本-效果分析研究主要集中于靜脈曲張及靜脈潰瘍[25-27]，且干預(yù)措施多為加壓治療和手術(shù)治療等，鮮有針對藥物治療的成本-效果分析。同時，國內(nèi)也缺乏針對CVI的成本-效果研究。因此，本研究對舒洛地特和地奧司明治療CVI的成本-效果進(jìn)行比較分析，為臨床決策提供了依據(jù)。

然而，由于數(shù)據(jù)來源的限制，本研究存在一定的局限性。第一，舒洛地特聯(lián)合壓力襪與地奧司明聯(lián)合壓力襪在治療CVI的臨床療效數(shù)據(jù)缺少頭對頭的研究，本研究通過間接比較的方法計算得到二者的臨床療效數(shù)據(jù)，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。但在更多的頭對頭臨床試驗出現(xiàn)以前，采用間接比較的方法計算療效數(shù)據(jù)是較為合適的解決方法。第二，模型所用的成本數(shù)據(jù)來源于臨床專家問卷調(diào)查，可能存在偏倚。本研究針對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面的敏感性分析，目前敏感性分析的結(jié)果顯示成本數(shù)據(jù)對結(jié)果影響很小，但今后仍需要進(jìn)一步開展真實世界數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)研究。第三，由于國內(nèi)缺乏CVI各狀態(tài)的效用值，因此本研究使用了國外文獻(xiàn)報道的效用均值，可能會影響結(jié)果代表性，今后仍需開展基于中國人群的效用值研究。

綜上所述，與地奧司明聯(lián)合壓力襪相比，舒洛地特聯(lián)合壓力襪治療中國C5～C6的CVI患者的成本低，效果好，為絕對優(yōu)勢方案。