李澤武 巴哈白克·江吐魯 任夢圓 賈曉倩 陳俊熹 蘭場新 鹿群 莊麗麗 劉倩 李智文 王斌 葉榮偉

新型冠狀病毒(以下簡稱“新冠病毒”)感染目前已在全世界廣泛流行。2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)宣布此次疫情為國際公共衛(wèi)生緊急事件(public health emergency of international concern，PHEIC)。2020年2 月11 日，WHO發(fā)布了新冠病毒感染引起的疾病的正式名稱為“COVID-19”，其中“CO”代表“corona(冠狀物)”，“VI”代表“virus(病毒)”，“D”代表“disease(疾病)”[1]。中文一直命名為“新型冠狀病毒肺炎”，簡稱“新冠肺炎”。同日，國際病毒分類委員會(international committee on taxonomy of viruses, ICTV)將新冠病毒命名為“SARS-CoV-2”[2]。截至2020年4月13日，中國累計確診人數達到8萬余人，世界范圍內已有超過177萬人感染新冠病毒。隨著疫情的蔓延，針對孕婦這一特殊人群，公眾對于新冠病毒能否導致母嬰垂直傳播，以及病毒對于孕產婦妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結局的影響愈發(fā)重視。本研究根據現有研究報道和臨床治理方案，討論了新冠病毒的母嬰垂直傳播能力及其對孕產婦不良結局的潛在影響。

本文整理了截至2020年3月30日在線發(fā)表的證據來源，包括PubMed及對應全文數據庫、medRxiv在線預印本數據庫以及中華醫(yī)學系列期刊數據庫，經過手動篩選，排除重復報道的病例以后，共得到報道新冠病毒感染孕婦的臨床特征文獻15篇[3-17]，新冠病毒在母嬰間傳播機制相關文獻4篇[18-21]。

一、新冠病毒特征

新冠病毒為β屬冠狀病毒，病毒顆粒為圓形或橢圓形，該病毒是通過識別宿主細胞中的血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，AEC2)蛋白進而感染細胞，引發(fā)相關癥狀[22]。該病毒基因序列與SARS-COV和MERS-COV有明顯區(qū)別[23]，但與中華菊頭蝠體內的一種冠狀病毒最為相似，被認為是新冠病毒最可能的原始宿主[24]。根據已有的流行病學調查信息判斷，新冠病毒可能存在某種中間宿主，其中穿山甲可能是中間宿主之一，但仍需進一步的研究證實[22, 24]?？傮w而言，新冠肺炎的潛伏期為1～14 d，大多為3～7 d，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現，重癥患者可出現呼吸困難或低氧血癥等癥狀，嚴重者還會進展為急性呼吸窘迫綜合征、代謝性酸中毒和多器官功能衰竭等癥狀，多數患者預后良好，老年人和有基礎疾病者預后較差[23]。主要傳播途徑為呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播。在某些條件下存在氣溶膠傳播的可能性，人際傳播指數(即基本再生數R0)在2～3之間，具有較強的傳染力[23, 25]。由于目前在患者的糞便和尿液中分離出活病毒，因此，尚不能排除糞口途徑傳播的可能性[22]。雖然尚無證據顯示新冠病毒存在垂直傳播途徑，但目前研究已提示孕產婦感染新冠病毒后不良妊娠結局發(fā)生比例遠高于健康人群[3-6, 9, 16, 26]。孕婦和新生兒的呼吸系統(tǒng)更易發(fā)生肺部感染，因此，應該更加重視新冠病毒對孕婦和新生兒造成的影響[27]。2020年3月3日，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，增加對孕產婦和兒童的臨床表現描述：孕產婦臨床過程與同齡患者接近；部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，表現為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現為精神弱、呼吸急促[23]。

二、新冠病毒母嬰傳播

目前官方尚未發(fā)布中國孕產婦感染新冠病毒的數據。國家產科醫(yī)療質量管理和控制中心進行了相關的流行病學調查，據不完全統(tǒng)計，截至2020年2月18日，在6 579家助產醫(yī)療機構中疑似感染的孕產婦為252例，確診病例為115例，其中65.2%(75/115)發(fā)生在湖北省[28]。據中國疾病控制中心報道：截至2020年2月11日，全國確診病例中年齡在20～49歲之間的平均比例為44.3%，湖北為40.3%[29]，這可能對育齡婦女生育健康帶來潛在危害。

根據現有的臨床研究，尚未發(fā)現新冠病毒在母嬰間通過胎盤、產道、哺乳等方式進行垂直傳播的證據[3-9, 11-17]。Chen等報道了9例感染新冠病毒的孕產婦及其新生兒的臨床特征，采集了其中6位孕婦的羊水、臍帶血、母乳樣本，其核酸檢測結果均為陰性，9例新生兒咽拭子核酸檢測同樣均為陰性[4]。Chen等報道了3例感染新冠病毒的孕產婦及其胎盤組織病理學檢查結果，新生兒咽拭子檢測和胎盤組織檢測均為陰性[5]。Yu等報道了7例感染新冠病毒的孕產婦及其新生兒，其中1名新生兒出生后36 h咽拭子標本新冠病毒檢測陽性，但該新生兒胎盤、臍帶血標本均為陰性，研究者稱宮內垂直傳播的可能性較小，尚無法確定該新生兒的具體感染途徑[26]。Lee等報道了1例韓國的新冠病毒感染孕產婦的分娩結果，新生兒咽拭子、臍帶血、羊水、胎盤病毒檢測均為陰性[11]。Fan等報道了2例感染新冠病毒孕產婦的病例報告，2名新生兒咽拭子檢測均為陰性，其中1例新生兒進行了臍帶血、胎盤、羊水、母乳的病毒檢測，結果均為陰性[17]。Wang等報道了一例孕30周孕婦感染新冠病毒分娩的案例，新生兒咽拭子、羊水、胎盤、臍帶血、胃液、糞便病毒檢測均為陰性[7]。Li等報道了一例孕35周孕婦感染新冠病毒分娩的案例，新生兒咽拭子、臍帶血、胎盤、糞便、尿液病毒檢測均為陰性，孕婦血清、尿液、糞便、羊水、母乳病毒檢測同樣均為陰性[8]。還有一些研究單純報道了新冠病毒感染孕產婦分娩新生兒的咽拭子檢測結果，未見陽性案例[3, 6, 9, 12, 13, 15, 16]。根據現有證據，新冠病毒在母嬰間進行垂直傳播的可能性較小，見表1。

關于新冠病毒在宮內傳播的機制研究目前還處于爭論中。有研究綜合利用多個在線的單細胞RNA數據庫，發(fā)現血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)在母胎界面高度表達，包括在子宮內膜血管細胞、間質細胞以及胎盤的細胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層的細胞等組織細胞，以及胎兒的心臟、肝臟、肺的組織細胞中也都發(fā)現了高度表達的ACE2[18]。同樣使用單細胞RNA測序數據庫，另一個研究卻發(fā)現ACE2在母胎界面的除血管蛻膜細胞外的其他細胞群內表達水平都很低[19]。同時，部分研究發(fā)現新冠病毒感染孕產婦分娩的新生兒體內血液中含有較高濃度的新冠病毒抗體IgG和IgM，其中IgG分子較小，可以通過胎盤屏障，但IgM分子較大，既往研究顯示該分子不能通過胎盤屏障，研究者稱存在胎兒在子宮內被感染后自身產生抗體的可能性，但胎兒的RT-PCR結果顯示陰性，因此尚不能明確宮內傳播的存在[20, 21]。

表1 新冠病毒感染孕產婦及新生兒的新冠病毒檢測結果

注:a其中2例新生兒為雙胎；b只統(tǒng)計報告該樣本檢測的個體；c一部分孕婦為臨床確診。

三、孕產婦新冠病毒感染與不良妊娠結局

截至2020年3月30日，檢索到15篇有關中國孕產婦感染新冠病毒的研究，總結如下。Zhu等報道了9例感染新冠病毒的孕產婦及其分娩的10例新生兒，其中，發(fā)生早產5例、胎兒窘迫6例、胎膜早破3例、羊水異常2例、小于胎齡兒2例、大于胎齡兒1例、低出生體重7例、分娩后氣促6例、發(fā)熱2例，以及其他妊娠并發(fā)癥和不良妊娠結局[3]。同時，還發(fā)生了一例新生兒死亡事件[3]。Chen等報道了9例感染新冠病毒的孕產婦及其分娩的9例新生兒，其中發(fā)生早產4例、胎兒宮內窘迫2例、胎膜早破2例、低出生體重2例，以及其他不良妊娠結局[4]。所有新生兒Apgar評分均正常，無呼吸系統(tǒng)癥狀及其他癥狀[4]。張露等報道了16例感染新冠病毒的孕產婦和10例新生兒的臨床資料，其中，發(fā)生早產3例、重度子癇前期1例、妊娠期糖尿病3例、胎膜早破3例、胎兒窘迫1例[6]。Liu等報道了13例感染病毒的孕產婦以及10例新生兒的臨床資料(另外3例失訪)，其中6例早產、3例胎兒窘迫、1例胎膜早破、1例死產[9]。Chen等報道了3例感染病毒的孕產婦以及其新生兒的臨床資料，其中發(fā)生了1例早產、1例低出生體重兒[5]。Liu等報道了15例孕產婦的孕期情況，除外1例妊娠期糖尿病外，無其他異常[10]。Yu等報道了7例孕產婦及3例新生兒的臨床信息，但未報道有并發(fā)癥及不良結局[26]。Chen S等報道了5例孕產婦及其新生兒的信息，其中發(fā)生子癇前期1例、妊娠期糖尿病2例[16]。除此以外，還有多個病例報告類的研究，發(fā)現感染新冠病毒孕產婦出現早產[7, 8, 11, 15, 17]、低出生體重[7]等不良結局。

文獻均報道了較高的不良妊娠結局發(fā)生率，匯總后新生兒不良結局(見表2)以及妊娠期孕產婦臨床特征(見表3)結果如下：早產發(fā)生率37%(23/63)、低出生體重28%(11/39)、胎兒窘迫發(fā)生率21%(12/57)、胎膜早破發(fā)生率16%(9/57)，均高于正常水平。值得注意的是，文獻中有51例確診孕產婦給出了具體的診斷時間，其中產前診斷46例均選擇了剖宮產，以防止陰道分娩過程中可能發(fā)生的垂直傳播。這種由新冠病毒感染導致的分娩方式的選擇可能是早產發(fā)生率較高的原因之一。同時，在有用藥信息的27例孕產婦中，10例孕產婦都在分娩前接受了抗病毒治療[7, 8, 10, 12, 17, 26]。分別各有1例妊娠高血壓疾病、3例子癇前期、6例妊娠期糖尿病，以及2例雙胎妊娠，這些也都可能是導致一定不良妊娠結局的原因。

在研究設計方面，上述研究中8個為基于醫(yī)院人群的中小樣本的病例研究[3-6, 9, 10, 16, 26]，另外7個為病例報告[7, 8, 11-13, 15, 17]，可見樣本量均過少，同時尚缺少孕早期感染的孕產婦報道。8個中小樣本的病例研究在某些結局的發(fā)生率上存在較大差異。因此，關于新冠病毒感染是否會導致流產、死胎等結局的發(fā)生，以及對其他妊娠期并發(fā)癥的客觀影響都尚待進一步在社區(qū)人群中進行研究驗證。

表2 新冠病毒感染孕產婦分娩的新生兒的不良結局

注：*其中2例早產兒為雙胎

表3 新冠病毒感染孕產婦的臨床特征

注：a采用均數表示；b僅部分文獻詳細報道了并發(fā)癥情況。

四、其他冠狀病毒感染與不良妊娠結局

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)同為冠狀病毒。目前針對新冠病毒的調查數據較為缺乏，通過了解其他冠狀病毒對孕產婦的影響或可為認識新冠病毒的生殖毒性提供參考。文獻報道顯示SARS-CoV感染與產婦死亡、自然流產以及多種孕期并發(fā)癥有關[30-33]。根據Wong等在香港的一項隊列研究，7例感染SARS-CoV的孕早期婦女中，有4例發(fā)生了自然流產；在5例孕中期和孕晚期感染SARS-CoV的孕婦中，4例孕婦發(fā)生了早產；總計12例孕婦中，6例(50%)入住ICU，4例接受機械通氣(33%)，3例孕產婦死亡(25%)；在有分娩信息的2例新生兒中均發(fā)現了宮內生長發(fā)育受限[30]。張建平等報告了廣州的5例感染SARS-CoV的初產婦，其中2例于孕中期感染，3例于孕晚期感染，發(fā)生胎膜早破1例，胎兒窘迫3例；2例雙胎妊娠，共娩出新生兒6例，其中1例雙胎之一胎死宮內[31]。Ng等報告了7例感染SARS-CoV孕婦的胎盤病理學研究發(fā)現，2例孕早期感染的孕婦，其胎盤病理學表現正常；3例患有嚴重SARS感染的孕婦，其胎盤病理學表現異常，發(fā)現其絨毛膜下和絨毛間纖維蛋白增加，這可能與孕婦胎盤血流異常有關；孕中期感染的2例孕婦，其胎盤病理學表現高度異常，表現出廣泛的胎兒血栓性血管病和無絨毛膜絨毛區(qū)域(胎兒血管長期灌注不良的表現)，這2例孕婦還伴有羊水過少、產科預后差，兩個胎兒均患有宮內生長發(fā)育受限[33]。針對MERS-CoV，截止到2018年2月全世界總共有11例孕婦感染，分別來自韓國(1例)、阿聯酋(1例)、約旦(1例)、沙特阿拉伯(8例)[34-36]?？傮w上，共有3例新生兒死亡，死亡率為27%，4例早產兒，其中1例胎兒宮內死亡，1例死產；但11例新生兒樣品檢測結果均為陰性，沒有證據表明存在垂直傳播。

綜上，SARS-CoV和MERS-CoV均未觀察到垂直傳播，但二者均與孕產婦的不良妊娠結局(流產、早產、胎兒窘迫等)有關，同時極易導致孕產婦或胎兒死亡，其機制具有一定提示意義，因此新冠病毒對孕婦不良妊娠結局的影響應引起重視。

五、結論與展望

根據機制研究，新冠病毒存在垂直傳播的可能性，但目前為止尚未有明確證據支持存在垂直傳播。雖未能排除剖宮產、服藥等因素的影響，但新冠病毒對于孕產婦妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結局(包括早產、胎膜早破、胎兒窘迫和低出生體重等)的影響已經較為確定。同時，新冠病毒對于孕產婦流產、死胎的影響尚待進一步調查。隨著疫情在全世界范圍內的加重，感染新冠病毒孕產婦人數的增加，新冠病毒對于孕產婦人群的健康危害應該得到重視。如果沒有得到后續(xù)的關注和保護，即使在孕產婦新冠肺炎治愈后，仍有可能出現由新冠病毒感染導致的妊娠不良結局的高發(fā)現象，造成一定的不良影響和社會負擔。因此，需要進一步對孕產婦人群進行流行病學調查。該方面研究不僅能加深我們對于新冠病毒的進一步認識，理解其傳染機制，同時對于保護高危人群、防止疫情再次擴散也有著相當重要的意義。

致謝

感謝中國隊列共享平臺(見 http://chinacohort.bjmu.edu.cn/)環(huán)境暴露與人群健康工作組在信息收集和數據分析方面提供的幫助。