孫 冰，秦 博，英君伍，崔東亮，馬宏娟，楊輝斌

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

Tolpyralate是日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社開發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑。該化合物作用于植物體內(nèi)HPPD靶標(biāo)，對玉米田中多種禾本科雜草及闊葉雜草均具有良好的防除效果，具有安全、高效、環(huán)境友好等特點(diǎn)[1-4]。石原將該產(chǎn)品開發(fā)用于谷物和玉米田中苗后防除禾本科雜草和闊葉雜草，如長芒莧（Amaranthus palmeriS.Watson）、高水麻（Amaranthus tuberculatus(Moq.)Sauer）、三裂葉豚草（Ambrosia trifidaL.）、狗尾草（Setaria viridis(L.)Beauv.）等，其有效成分用量為30～50 g/hm2[5]。2016—2017年，tolpyralate先后在日本及美國登記上市。筆者對tolpyralate的合成路線進(jìn)行了探索，并對其除草活性進(jìn)行了初步研究。

Tolpyralate ，試 驗(yàn) 代 號SL-573 ，分 子 式C21H28N2O9S，相 對 分 子 質(zhì) 量484.52，CAS 號：1101132-67-5，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1?；瘜W(xué)名稱：1-({1-乙基-4-[(2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺?；?苯甲酰基]-1H-吡唑-5-基}氧基)乙基甲基碳酸酯。

圖1 Tolpyralate 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 合成路線

目前已報(bào)道的tolpyralate的合成路線見圖2，以2,6-二氯甲苯為起始原料，經(jīng)磺酰化、親核取代、鈀催化羰基化、酯化重排及醚化共5步反應(yīng)制得目標(biāo)物[6-7]。該合成路線第1步中2,6-二氯甲苯在三氯化鐵的作用下經(jīng)傅克?；磻?yīng)制得2,6-二氯-3-甲磺酰基甲苯，此過程溫度較高，操作繁瑣；第3步中間體2-甲氧乙氧基-3-甲磺酰基-6-氯代甲苯在鈀碳的催化下，與一氧化碳經(jīng)高溫高壓反應(yīng)制得2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺?；郊姿?，反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜且具有一定危險(xiǎn)性。

筆者在研究現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以2-氟-3-甲基苯胺為起始原料，依次經(jīng)過親核取代、傅克?；?、氧化、親核取代、酯化重排及醚化共6步反應(yīng)制得tolpyralate，合成路線見圖3。該路線原料易得，操作簡便，反應(yīng)條件安全溫和。

在中間體M1的制備中，筆者考察了原料投料比和反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響，相關(guān)數(shù)據(jù)見表1。結(jié)果顯示，原料M0與甲硫醇鈉的投料比（物質(zhì)的量）及反應(yīng)時間對產(chǎn)物的收率影響較大。當(dāng)反應(yīng)時間相同時，兩者的投料比為1∶3時反應(yīng)效果較好，繼續(xù)增加投料比對收率無顯著影響。投料比為1∶3時室溫下反應(yīng)1 h效果較好，繼續(xù)增加反應(yīng)時間對收率無益，故實(shí)驗(yàn)中確定原料M0與甲硫醇鈉的投料比為1∶3，反應(yīng)時間為1 h。

圖3 Tolpyralate 的改進(jìn)合成路線

表1 中間體M1 制備中投料比與反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

在中間體M4的制備中，筆者考察了投料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率（HPLC法）的影響，相關(guān)數(shù)據(jù)見表2。由表2可見，中間體M3與乙二醇單甲醚的投料比（物質(zhì)的量）、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率影響較大。當(dāng)反應(yīng)溫度和時間相同，兩者的投料比為1∶3時反應(yīng)轉(zhuǎn)化率相對較高，繼續(xù)增加投料比無顯著影響。在投料比為1∶3并且反應(yīng)時間為1 h的條件下，反應(yīng)溫度控制在110℃（甲苯回流）效果較好，溫度降低會嚴(yán)重影響轉(zhuǎn)化率甚至原料不發(fā)生反應(yīng)，故實(shí)驗(yàn)中確定反應(yīng)溫度為110℃。在投料比為1∶3并且反應(yīng)溫度為110℃的條件下，反應(yīng)時間控制在3 h效果較好，延長反應(yīng)時間對轉(zhuǎn)化率無益，故實(shí)驗(yàn)中確定反應(yīng)時間為3 h。

表2 中間體M4 制備中投料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

Avance Ⅲ600型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)），布魯克科技有限公司；1100系列液質(zhì)聯(lián)用儀、1100系列高效液相色譜儀，安捷倫科技有限公司；RY-1型熔點(diǎn)儀，天津分析儀器廠。所用試劑為市售化學(xué)純或分析純。

2.2 2-氟-3-甲基苯甲硫醚（M1）的合成

向反應(yīng)瓶中加入150 g（8.3 mol）水及97 g（1 mol）濃鹽酸，逐滴滴加20 g（160 mmol）2-氟-3-甲基苯胺，使上述苯胺完全成鹽后，控內(nèi)溫0～5℃下滴加13.2 g（192 mmol）亞硝酸鈉水溶液50 mL，滴加完畢后，內(nèi)溫0～5℃下向其中滴加含33.6 g（479 mmol）20%甲硫醇鈉水溶液168 g，滴加完畢后室溫下攪拌反應(yīng)1 h，隨后升溫至60℃攪拌反應(yīng)2 h。反應(yīng)完畢后降至室溫，用乙酸乙酯萃取3次（150 mL×3），收集有機(jī)相后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次（150 mL），無水硫酸鎂干燥1 h，過濾后減壓濃縮脫溶，得到紅色液體[8]23.7 g，收率95%。

1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ：7.07-7.10（m，1H）、6.98-7.01（m，2H）、2.46（s，3H）、2.27（d，3H）；ESI-MS（m/z）：157.0［M＋H］＋。

2.3 2-甲基-3-氟-4-甲硫基苯乙酮（M2）的合成

向反應(yīng)瓶中加入22.6 g（170 mmol）三氯化鋁和100 mL二氯甲烷于0℃下攪拌30 min，然后于0℃下向其中滴加含12.2 g（156 mmol）乙酰氯的二氯甲烷溶液50 mL，攪拌30 min，最后于0℃下滴加含22.1 g（141 mmol）中間體M1的二氯甲烷溶液100 mL，控內(nèi)溫不超過5℃。于5℃下攪拌2 h，再于室溫下攪拌12 h。將反應(yīng)液倒入300 mL冰水與100 mL濃鹽酸的混合液中，于室溫下攪拌30 min，靜置分層，收集有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取2次（100 mL×2），合并有機(jī)相，水洗3次（200 mL×3），飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次（200 mL），飽和氯化鈉溶液洗滌1次（200 mL），無水硫酸鎂干燥1 h，過濾，減壓濃縮脫溶，得到黑紅色固體24.4 g，收率87%。

如今，我國的基本國策中包含了節(jié)約用水的相關(guān)內(nèi)容，節(jié)約用水是每個人需盡的義務(wù)。水資源不合理的使用以及對水資源的保護(hù)不夠重視等問題會加劇水資源的供需矛盾。在城市用水中，人占有主要地位，因此，要實(shí)現(xiàn)節(jié)約用水，其根源還是提升人的節(jié)水意識。在設(shè)計(jì)排水系統(tǒng)時，需著重關(guān)注人們的節(jié)水意識：

1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ：7.48（d，1H）、7.05（t，1H）、2.56（s，3H）、2.49（d，3H）、2.43（d，3H）；ESI-MS（m/z）：199.0［M＋H］＋，221.0［M＋Na］＋。

2.4 2-甲基-3-氟-4-甲磺?；郊姿幔∕3）的合成

向反應(yīng)瓶中加入含24.4 g（123 mmol）中間體M2、4.1 g（12.4 mmol）的鎢酸鈉二水合物及冰醋酸200 mL，緩慢滴加41 g（308 mmol）30%雙氧水。滴完后室溫下攪拌3 h，TLC檢測原料基本反應(yīng)完全。0℃攪拌下緩慢滴加30%NaOH溶液500 mL，析出固體，過濾，水洗2次（100 mL×2），自然風(fēng)干，得到棕黃色固體21.5 g。

將20.8 g（90 mmol）上述棕黃色固體2-甲基-3-氟-4-甲磺?；揭彝尤敕磻?yīng)瓶中，再加入二氧六環(huán)50 mL于40～45℃下攪拌溶解，加入4 g（100 mmol）氫氧化鈉溶液16 mL，攪拌，10 min后分批緩慢加入57.2 g（362 mmol）高錳酸鉀混懸液100 mL并控內(nèi)溫小于65℃，后于60～65℃下攪拌反應(yīng)3 h，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過濾，水洗2次（50 mL×2），減壓蒸除溶劑二氧六環(huán)，乙酸乙酯洗滌剩余水溶液3次（200 mL×3），用6 M鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH=2，過濾，自然風(fēng)干，得到黃色固體[9]10 g，收率36%。

1H NMR （600 MHz，DMSO-d6） δ ：13.71（brs，1H）、7.76-7.80（m，2H）、3.36（s，3H）、2.46（s，3H）；ESI-MS（m/z）：233.0［M＋H］＋，254.9［M＋Na］＋。

2.5 2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺?；郊姿幔∕4）的合成

向反應(yīng)瓶中加入8.9 g（38.4 mmol）中間體M3，二氯甲烷110 mL及3滴DMF，0℃下滴加9.8 g（77 mmol）草酰氯，滴加完畢后室溫下攪拌4 h，減壓濃縮至干，加入60 mL二氯甲烷溶解待用。向另一反應(yīng)瓶中加入6.2 g（192 mmol）甲醇，4.7 g（46.1 mmol）三乙胺及110 mL二氯甲烷，0℃攪拌下緩慢滴加上述自制酰氯溶液，滴加完畢后室溫下攪拌30 min，水洗3次（150 mL×3），飽和氯化鈉洗滌1次（150 mL），無水硫酸鎂干燥1 h，過濾，減壓脫溶，得到棕黃色固體8.9 g。

依次將8.9 g（36.2 mmol）上述棕黃色固體2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯、350 mL甲苯，8.3 g（109 mmol）乙二醇單甲醚及4.4 g（109 mmol）氫氧化鈉投入反應(yīng)瓶中，加熱回流攪拌反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，向體系中加入200 mL水，攪拌，分層后收集水相，用乙酸乙酯洗滌2次（150 mL×2），水相再用濃鹽酸酸化至pH=2，用乙酸乙酯200 mL萃取，收集有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥1 h，減壓脫溶，得到粗品橙黃色固體10.3 g，收率96%。粗品用41 mL混合溶劑（石油醚＋乙酸乙酯，體積比為1∶2）重結(jié)晶，得到類白色固體[6]5.9 g，收率55%。

2.6 1-乙基-4-[(2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺酰基)苯甲?；鵠-5-羥基-1H-吡唑（M5）的合成

依次將4.9 g（17.1 mmol）中間體M4、30 mL二氯甲烷、6.5 g（51.3 mmol）DMF 3滴及草酰氯加入反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌至無氣泡產(chǎn)生，減壓脫溶，用二氯甲烷30 mL溶解待用。將2.9 g（25.6 mmol）1-乙基-5-羥基-1H-吡唑、100 mL二氯甲烷及3.5 g（34.2 mmol）三乙胺投入反應(yīng)瓶中，0℃攪拌下滴加上述酰氯，滴加完畢后室溫下攪拌1 h，停止反應(yīng)，柱層析（石油醚＋乙酸乙酯，體積比為1∶1）得到淡黃色油狀物2 g。

將2 g（5.2 mmol）上述油狀物1-乙基-5-{[(2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺?；?苯甲酰基]氧基}-1H-吡唑、0.8 g（7.9 mmol）三乙胺及100 mL二氯甲烷投入反應(yīng)瓶中，滴入3滴丙酮氰醇，室溫下攪拌12 h，用10%氫氧化鈉溶液萃取反應(yīng)液（50 mL×3），收集水相，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2，乙酸乙酯萃?。?0 mL×3），飽和氯化鈉50 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥30 min，過濾，減壓脫溶，得到黃色黏稠物[6]1.9 g，收率30%。

1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：7.76（d，1H）、7.32-7.34（m，2H）、4.17（t，2H）、3.93（q，2H）、3.75（t，2H）、3.36（s，6H）、2.25（s，3H）、1.27（t，3H）；ESI-HRMS（m/z）：C17H22N2O6SH for［M＋H］＋，calculated 383.1277，found 383.1273。

2.7 1-({1-乙基-4-[(2-甲基-3-甲氧乙氧基-4-甲磺?；?苯甲酰基]-1H-吡唑-5-基}氧基)乙基甲基碳酸酯（tolpyralate）的合成

將0.8 g（2.0 mmol）中間體M5溶解于30 mL 2-丁酮中，加入1.1 g（8.0 mmol）碳酸鉀及0.3 g（TBAB，0.9 mmol）四丁基溴化銨。室溫?cái)嚢?0 min后，加入1.1g（8.0 mmol）1-氯代乙基甲基碳酸酯，加熱回流攪拌24 h，停止反應(yīng)冷卻至室溫，柱層析（石油醚＋乙酸乙酯，體積比為3∶2），得到類白色固體[6]0.3 g，收率31%。產(chǎn)品純度（HPLC峰面積歸一）96.9%，熔點(diǎn)121～123℃。

1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：7.90（d，1H）、7.28-7.31（m，2H）、6.80（q，1H）、4.26（t，2H）、4.07（q，2H）、3.82（t，2H）、3.73（s，3H）、3.48（s，3H）、3.32（s，3H）、2.37（s，3H）、1.79（d，3H）、1.42（t，3H）；ESI-HRMS（m/z）：C21H28N2O9SH for［M ＋H］＋，calculated 485.1594,found 485.1591。

3 生物活性測定

3.1 室內(nèi)除草活性篩選試驗(yàn)材料與方法

將雜草（百日草（Zinnia elegansJacq.）、苘麻（Abutilon theophrastiMedic.）、金色狗尾草（Setaria glauca(L.)Beauv）、稗草（Echinochloa crus-galli(L.)Beauv））種子分別播于直徑為7 cm的裝有營養(yǎng)土的紙杯中，播后覆土1 cm，鎮(zhèn)壓、淋水后在溫室按常規(guī)方法培養(yǎng)，待雜草2～3葉期后莖葉噴霧處理。

原藥用丙酮溶解后，用1‰的吐溫80靜置自來水配制所需濃度的待測液。按試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量，在履帶式作物噴霧機(jī)（英國Engineer Research Ltd.設(shè)計(jì)生產(chǎn)）上進(jìn)行噴霧處理（噴霧壓力1.95 kg/cm2，噴液量500 L/hm2，履帶速度1.48 km/h）。試驗(yàn)設(shè)3次重復(fù)。試材處理后置于操作大廳自然陰干，放于溫室內(nèi)按常規(guī)方法管理，觀察并記錄雜草對藥劑的反應(yīng)情況，處理后定期目測供試藥劑對雜草的防除效果，用0～100%來表示，以“0”代表無防效，“100%”代表完全殺死。

3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

對百日草、苘麻、金色狗尾草和稗草進(jìn)行室內(nèi)活性篩選（表3），tolpyralate在150 g/hm2有效劑量下對百日草和苘麻的防效均達(dá)到98%。

表3 Tolpyralate 除草活性數(shù)據(jù)

4 結(jié)果與討論

筆者簡要闡述了tolpyralate的合成，并對其除草活性進(jìn)行試驗(yàn)研究。在文獻(xiàn)報(bào)道tolpyralate的合成路線中，中間體m1須原料在三氯化鐵的作用下經(jīng)傅克酰基化反應(yīng)制得，反應(yīng)溫度較高，操作繁瑣；中間體m3須中間體m2在鈀碳的催化下，與一氧化碳經(jīng)高溫高壓反應(yīng)制得，反應(yīng)條件苛刻，操作復(fù)雜且具有一定危險(xiǎn)性。筆者所提t(yī)olpyralate的合成以2-氟-3-甲基苯胺為起始原料，經(jīng)過6步反應(yīng)制得目標(biāo)物。該路線中反應(yīng)條件溫和，安全可控，操作簡便。目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過1H NMR及HRMS得到確證。除草活性測試結(jié)果表明，tolpyralate對百日草、苘麻、金色狗尾草和稗草均具有優(yōu)異的除草活性，在有效成分為150 g/hm2劑量下對百日草和苘麻的防效可達(dá)到98%。