欒如梅 鄭倩 慈鑫 盧雪紅

130000 長春，吉林大學第二醫(yī)院腎病內(nèi)科

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)起病隱匿，可無前驅感染史，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為腎病綜合征。特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者中大約有三分之一存在持續(xù)腎病范圍的蛋白尿，且這些患者往往存在感染、血栓等并發(fā)癥，十年左右的時間可能進展為終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)[1]，患者將出現(xiàn)多個系統(tǒng)功能失調(diào)和并發(fā)癥，只能采取腎臟替代治療，降低了患者的生存質量，加重了社會醫(yī)療成本。近年來多項研究顯示，吸煙在腎臟疾病的發(fā)生及進展中的危害作用越來越明顯。研究顯示煙草的有害成分可引起多種腎臟病變，并可導致較高劑量重金屬在腎內(nèi)蓄積并產(chǎn)生腎臟毒性[2-4]。也有研究提出吸煙對不同類型的慢性腎臟病(CKD)影響是不同的[5]。目前我國關于吸煙在IMN方面的研究尚少，本研究旨在通過分析IMN患者吸煙狀態(tài)與估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGRF)及病理指標的關系，探討吸煙在IMN患者腎功能減退及病理變化中的作用。

資料與方法

一、研究對象

收集吉林大學第二醫(yī)院腎病內(nèi)科2018年4月至2019年8月通過經(jīng)皮腎穿刺活檢明確診斷為IMN的住院患者60例，其中吸煙者30例，非吸煙者30例。入選的IMN患者均為初次診斷，有完整的臨床及病理資料，未接受過激素、免疫抑制劑及其他治療，均可排除由系統(tǒng)性自身免疫性疾病、感染性疾病、藥物、腫瘤、代謝性或變性性疾病等導致的繼發(fā)性膜性腎病。本研究符合人體實驗倫理學標準，并得到倫理委員會的批準，所有入組患者自愿參加并簽署知情同意書。

二、方法

1.資料收集 記錄患者的年齡、性別、體重、身高等一般資料，收集患者的肝功能指標、腎功能指標、血糖、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量等實驗室檢查資料，收集患者腎穿刺活檢的電鏡、光鏡、免疫熒光等病理資料。采用簡化的MDRD公式計算eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1]。

2.吸煙狀態(tài)調(diào)查 吸煙狀態(tài)的定義參考美國疾病控制和預防中心標準[6]：①吸煙者：累計吸煙達到100支者為吸煙者；②吸煙量：吸煙者在整個吸煙過程中的累計吸煙量，以平均每日吸煙包數(shù)乘以吸煙年數(shù)計算而得單位為包·年。③目前吸煙者：符合吸煙者條件，調(diào)查前30 d內(nèi)至少有一天仍在吸煙；④戒煙者：符合吸煙者條件，調(diào)查時已停止吸煙30 d以上者。通過問卷方式調(diào)查患者的吸煙狀態(tài)。

3.腎臟病理評分 腎間質和血管的半定量積分參考Katafuchi評分標準[7]：(1)腎小管間質積分：總分0～9分，包括腎間質纖維化(0～3分)、腎間質炎細胞浸潤(0～3分)、腎小管萎縮(0～3分)，其中0分表示正常、1分表示病變累及面積<25%、2分表示病變累及面積為25%～50%、3分表示病變累及面積>50%；(2)血管病變評分：總分0～6分，包括血管壁增厚積分(0～3分)和血管玻璃樣變性積分(0～3分)，其中血管壁增厚定義為橫切面下血管內(nèi)徑/外徑<0.5，血管壁增厚積分的評分標準為：0分表示正常、1分表示病變血管<10%、2分表示病變血管為10%～25%、3分表示病變血管>25%，血管玻璃樣變性積分的評分標準同血管壁增厚積分。腎間質血管總分等于腎小管間質積分與血管病變積分之和。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、吸煙和非吸煙IMN患者臨床資料分析

分析兩組的臨床資料發(fā)現(xiàn)，吸煙組患者的血肌酐水平較高，eGFR水平較低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。年齡、血壓、血糖、血清白蛋白、血尿素氮、24 h尿蛋白定量水平在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(表1)

表1 吸煙組與非吸煙組IMN患者臨床資料分析

二、吸煙和非吸煙IMN患者病理資料分析

分析兩組的病理資料發(fā)現(xiàn)，吸煙組患者的腎間質血管總分、腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎間質炎細胞浸潤、血管壁增厚、血管玻璃樣變較重，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表2)

表2 吸煙組與非吸煙組IMN患者腎臟病理指標分析

三、IMN患者eGFR的單因素相關性分析

經(jīng)表1分析，吸煙組的eGFR較低，為進一步研究IMN患者eGFR相關因素，我們分析了吸煙量、年齡、性別、收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白定量、尿素氮、肌酐等因素與eGFR的相關性，結果顯示eGFR與吸煙量(r=-0.26，P<0.05)、年齡(r=-0.39，P<0.01)、尿素氮(r=-0.50，P<0.01)、肌酐(r=-0.82，P<0.01)呈負相關，與血紅蛋白(r=0.26，P<0.05)呈正相關。

四、IMN患者腎間質血管病變的單因素相關性分析

經(jīng)表2分析，吸煙組的腎間質血管病變較重，為進一步研究IMN患者腎間質血管病變的相關因素，我們分析了吸煙量、年齡、性別、收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白定量等因素，結果顯示間質血管總分與吸煙量(rs=0.69，P<0.01)呈正相關。

五、與IMN患者eGFR相關因素的多重線性回歸分析

進一步分析吸煙與eGFR的相關性，調(diào)整年齡、性別、收縮壓、舒張壓等可能的混雜因素，采用ENTER法對eGFR進行多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)eGFR與年齡、肌酐呈負相關。(表3)

表3 IMN患者eGFR相關因素的多重回歸分析

六、吸煙與IMN患者腎間質血管病變的二元Logistic回歸分析

首先按照“有或無”的原則，將IMN患者的腎小管萎縮積分、腎間質炎細胞浸潤積分、腎間質纖維化積分、血管壁增厚積分、血管玻璃樣變積分進行二分類，根據(jù)表1分析，將P<0.05的變量(肌酐、eGFR)均納入最終的多因素模型，在控制可能的混雜因素(肌酐、eGFR)條件下，采用二元Logistic回歸ENTER法分析吸煙的作用，分析發(fā)現(xiàn)吸煙增加IMN患者腎間質纖維化(OR=6.42，P<0.05)、血管壁增厚(OR=4.71，P<0.05)及血管玻璃樣變(OR=7.43，P<0.05)的風險。(表4)

表4 吸煙與IMN患者腎小管間質及血管病變的二元Logistic回歸分析

討 論

IMN作為MN的主要類型，約占MN的2/3。近年來發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[8]，臨床表現(xiàn)輕重不一，約30%可以自行緩解，約30%患者的腎功能以及蛋白尿維持在穩(wěn)定的狀態(tài)中，剩余的部分患者極可能發(fā)展為終末期腎臟病。引起IMN的原因尚不明確，有學者總結近年來IMN發(fā)病機制的研究進展，發(fā)現(xiàn)IMN可能與某些特定抗原、抗體亞型、補體系統(tǒng)等密切相關[9]，并且一些潛在的具有臨床應用價值的生物標志物不斷被發(fā)現(xiàn)，研究證實存在于人足細胞膜上的一種蛋白——M型磷脂酶A2受體(PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R)與成人IMN的發(fā)生密切相關[10]。近年來，吸煙在腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸引起學界的關注，有研究顯示吸煙是CKD發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素，吸煙對不同類型的腎臟疾病，其損害有所不同[11-13]。然而，有關吸煙對IMN臨床病理影響相關研究很少，本文通過研究吸煙對IMN患者腎功能及病理變化影響，為IMN的防治提供一定的依據(jù)。

大量研究結果顯示吸煙是腎損害發(fā)生和發(fā)展中的一個重要危險因素，關于糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者的研究顯示，吸煙導致DN患者腎功能減退，加快DN的發(fā)展進程[11]。對IgA腎病患者的研究顯示，吸煙是IgA腎病患者腎功能衰退的獨立危險因素[12]。另有研究表明，吸煙在CKD發(fā)生、發(fā)展中的作用不容忽視，吸煙是正常人發(fā)展為CKD的一個重要危險因素[14]。還有研究表明吸煙是IMN進展的危險因素，且存在劑量依賴性[13]。本研究共納入IMN患者60例，吸煙組30例，非吸煙組30例，研究顯示吸煙組較非吸煙組eGFR水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。單因素相關性分析顯示，eGFR與吸煙量呈負相關，但多因素分析顯示吸煙量與eGFR無相關性，考慮可能與本研究病例數(shù)較少并且未進行IMN病理分期有關。由此說明吸煙對IMN患者腎功能具有一定的損害作用，但此作用需要進一步研究。

研究顯示，作為煙草最主要的有害成分——尼古丁可使腎組織對缺血信號的敏感性增加，加快急性腎損傷到慢性腎損傷的進程[15]。動物試驗表明，煙草中的尼古丁可誘發(fā)腎小管損傷和腎間質纖維化等病變[16]，對DN患者腎活檢組織病理研究發(fā)現(xiàn)吸煙加重腎小管萎縮和腎間質纖維化[11]。最新的研究顯示，吸煙導致高劑量的重金屬鎘、鉛、汞等易在人體尤其是腎臟蓄積，產(chǎn)生腎臟毒性，加劇腎功能惡化[2-4]。本研究結果顯示，吸煙組與非吸煙組相比較，腎間質血管總分、腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎間質炎細胞浸潤、血管壁增厚、血管玻璃樣變方面差異均有統(tǒng)計學意義。對腎間質血管總分行相關性分析顯示，與吸煙量呈正相關，且二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)吸煙增加了IMN患者腎間質纖維化、血管壁增厚及血管玻璃樣變的風險，說明吸煙是IMN患者腎間質纖維化及血管病變加重的獨立危險因素，與上述結果存在一致性。

但是，本研究存在一定的局限性：(1)本研究IMN患者的樣本量較少，沒有進行明確的病理分級；(2)本研究應對患者進行長期隨訪，對比IMN患者戒煙前后腎功能的變化情況；(3)本研究為單中心研究，患者地域分布相對集中。本研究結果能否推至全體IMN患者還有不確定性，需要開展多中心研究，收集IMN患者的臨床資料并明確病理分級，進行長期隨訪，進一步證實吸煙在IMN患者腎功能及病理變化中的作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)吸煙對IMN患者腎功能具有一定的損傷作用，并且通過對IMN患者病理資料進行分析，發(fā)現(xiàn)吸煙是IMN患者腎間質纖維化及血管損傷的獨立危險因素，吸煙可能通過加重腎間質纖維化及血管病變來促進IMN的進展。有研究發(fā)現(xiàn)戒煙可減少CKD患者和2型糖尿病患者的蛋白尿，延緩到終末期腎病的進展[17]。因此，作為一種經(jīng)濟健康的生活方式，戒煙可延緩疾病進展，改善疾病預后，給IMN患者帶來益處，因此應當重視IMN患者的吸煙狀態(tài)，關注IMN患者的病情進展，重視對CKD患者的戒煙宣教，積極有效地指導患者戒煙。