胡珊 杜芬 白濤 楊子瑤 劉靜 武晨 程艷 武志芳

1山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院核醫(yī)學科，太原 030001；2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院內分泌科，太原 030001；3山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院普外科，太原 030001

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，占惡性腫瘤的1.1%。近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是分化型甲狀腺癌最常見的一種類型，容易復發(fā)，區(qū)域淋巴結的轉移率較高。Lundgren等[3]認為TNM分期，包括遠處轉移和淋巴結轉移是影響PTC患者預后的重要因素。目前，對于有肉眼可見的淋巴結轉移患者，建議行區(qū)域淋巴結清掃術，但對于臨床淋巴結陰性（clinical N0，cN0）期的患者是否行預防性中央區(qū)和（或）側頸區(qū)淋巴結清掃仍存在爭議[4]。

前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是區(qū)域淋巴組織引流原發(fā)惡性腫瘤的第一站淋巴結（一枚或數枚），其在淋巴直接引流通路上，并且最靠近原發(fā)灶，有可能最先受到原發(fā)腫瘤的侵襲，但并不一定是已經發(fā)生腫瘤轉移的淋巴結。檢測SLN能預測原發(fā)腫瘤次級淋巴結的狀態(tài)，有利于早期發(fā)現(xiàn)頸部隱匿性的淋巴結轉移，以避免不必要的淋巴結清掃對甲狀旁腺和喉返神經造成永久性傷害[5]。SLN的檢測是評估PTC患者淋巴結轉移的一種微創(chuàng)技術。

目前，應用放射性示蹤技術檢測cN0期PTC患者SLN尚未廣泛應用于臨床，國際上暫無明確標準。本研究前瞻性地利用SPECT/CT對16例cN0期PTC患者的SLN進行探測，以評估放射性示蹤技術對cN0期PTC患者SLN定位的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至11月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院外科住院的PTC患者16例，其中男性2例、女性14例，年齡（47.0±8.4）歲，原發(fā)腫瘤直徑（2.11±0.97） cm。納入標準：所有患者術前均行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查，對超聲懷疑有甲狀腺惡性結節(jié)患者行細針穿刺活檢，病理結果證實為PTC，并且臨床檢查及頸部淋巴結超聲均未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移。排除標準：孕婦及未滿18歲的青少年、曾接受過頸部手術、頸部放療、頸部淋巴結腫大、有甲狀腺癌病史的患者。所有患者均在檢查前簽署了知情同意書。

cN0期患者的判定標準參考Kowalski等[6]提出的頸淋巴結臨床評價標準，需同時符合以下條件：①臨床觸診未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結或腫大淋巴結的最大直徑＜20 mm，質地柔軟；②B超或CT檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑＜10 mm，或者最大直徑為10～20 mm，但無中心性液化壞死、周邊強化和淋巴結旁脂肪間隙消失；③缺乏影像學資料者以觸診為準。

頸部淋巴結分區(qū)依據美國耳鼻咽喉頭頸外科學會的分區(qū)標準[7]，分為頸中央區(qū) (Ⅵ區(qū))和頸側區(qū)（Ⅰ～Ⅴ區(qū)）。Ⅰ區(qū)：包括頦下及下頜下區(qū)的淋巴結群；Ⅱ區(qū)：頸內靜脈淋巴結上組；Ⅲ區(qū)：頸內靜脈淋巴結中組；Ⅳ區(qū)：頸內靜脈淋巴結下組；Ⅴ區(qū)：包括頸后三角區(qū)及鎖骨上區(qū)淋巴結群；Ⅵ區(qū)：中央區(qū)淋巴結，為帶狀肌覆蓋區(qū)域。

1.2 主要儀器和試劑

SPECT/CT為德國西門子公司 Symbia T16，配低能高分辨準直器。手持式γ探測儀為美國強生公司neoprobe2000型。超聲掃描使用美國GE LOGIQ E9全數字化多功能彩色多普勒超聲診斷儀。顯像劑為99Tcm-硫膠體（99Tcm-sulfur colloid，99Tcm-SC），SC藥盒由北京師宏藥物研制中心提供，以85%的甲醇水溶液為展開劑，放射化學純度≥92%。

1.3 檢查方法

1.3.1 術前SLN顯像

手術前1天在超聲引導下行甲狀腺穿刺，于甲狀腺腫瘤瘤體內注射約0.5 mL99Tcm-SC（37 MBq），注射時應避免活動以確保注射部位準確，注射后按壓注射部位10 min以避免局部血腫形成。注射顯像劑后15～30 min行99Tcm-SC平面顯像，2 h后行SPECT/CT顯像（前后位）。顯像時患者取仰臥位。平面顯像時，能峰為140 keV，窗寬為20%，矩陣為128×128，放大倍數為1.0，采集10 min。SPECT/CT斷層采集時，能峰為140 keV，窗寬為20%，矩陣為128×128，放大倍數為1.45。借助手持式γ探測儀于顯像劑濃聚區(qū)相應的皮膚表面做標記，供術中參考。

SPECT/CT靜態(tài)采集完成后，用同機X線行斷層顯像。圖像重建采用迭代法，獲得橫斷面、冠狀面和矢狀面的SPECT、CT以及兩者的同機融合圖像。

1.3.2 術中γ探測儀探測SLN

術中患者取仰臥位，在胸骨切跡上約兩橫指處順皮紋方向作弧形領式切口，充分暴露甲狀腺表面，確定甲狀腺腫瘤位置，盡量保持甲狀腺處于其解剖位置。在甲狀腺全切術后，按照術前淋巴顯像所顯示的SLN數目與位置，利用γ探測儀探測甲狀腺周圍及頸部雙側Ⅱ～Ⅶ區(qū)放射性熱點區(qū)域，切取放射性計數最高的淋巴結，將放射性計數為本底計數10倍以上的淋巴結定為SLN。切除所有有放射性攝取以及中央區(qū)沒有放射性攝取的淋巴結，記錄其數目及位置。將術中所有標本（甲狀腺組織、SLN和非SLN）進行冰凍病理切片檢查。

1.3.3 手術及病理

中央區(qū)以外，頸側區(qū)SLN冰凍病理切片結果為陽性的患者同期行同側頸部Ⅱ～Ⅵ區(qū)改良性清掃（保留頸內靜脈、脊副神經和胸鎖乳突?。恢醒雲^(qū)SLN冰凍病理切片陽性和所有SLN陰性患者均在原頸前低領式切口下進行同側頸擇區(qū)性淋巴結清掃。頸部淋巴結清掃標本按分區(qū)整理后送常規(guī)病理切片檢查。

2 結果

2.1 術前淋巴顯像

將距離注射點最近、出現(xiàn)時間最早、濃聚程度最高的放射性熱點確認為SLN（圖1）。

SPECT/CT橫斷面、矢狀面、冠狀面斷層融合顯像見圖2。

術前99Tcm-SC平面顯像共檢出SLN患者14例，檢出率為87.50%（14/16）。99Tcm-SC平面顯像共檢出31枚SLN，SPECT/CT共檢出35枚SLN。SPECT/CT檢出1枚SLN者5例（31.25%，5/16），檢出2枚SLN者1例（6.25%，1/16），檢出3枚SLN者5例（31.25%，5/16），檢出4枚SLN者2例（12.50%，2/16），檢出5枚SLN者1例（6.25%，1/16）。

2.2 手持式γ探測儀的檢測

γ探測儀探測到13例患者的SLN，共計37枚，檢出率為81.25%（13/16），有3例未探測到SLN（18.75%，3/16）。在探測到SLN的13例患者中，有3例探測到1枚（18.75%，3/16），1例探測到2枚（6.25%，1/16），5 例探測到 3 枚（31.25%，5/16），3例探測到 4枚（18.75%，3/16），1例探測到 5枚（6.25%，1/16）。γ探測儀探測的 SLN數目與SPECT/CT淋巴顯像有4例不一致，12例一致，兩種方法的一致率為75.00%（12/16）。

圖1 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，54歲）術前前哨淋巴結99Tcm-硫體膠顯像平面圖 圖中，A：15 min前位像；B：15 min后位像；C：2 h前位像；D：2 h后位像。甲狀腺注射部位見一類圓形顯像劑分布濃聚影，其下方見兩處點狀顯像劑分布濃聚影。粗箭頭示注射位置，細箭頭示前哨淋巴結Fig. 1 Preoperative sentinel lymph node planar images of a papillary thyroid carcinoma patient（female，54 years old）

圖2 甲狀腺乳頭狀癌患者（女性，54歲，與圖1為同一患者）術前前哨淋巴結 SPECT/CT顯像圖 圖中，A：平面圖；B：橫斷面圖像；C：矢狀面圖像；D：冠狀面圖像。甲狀腺注射點下方兩處有點狀顯像劑分布濃聚影，分別位于Ⅵ區(qū)（中央區(qū)）和右側Ⅳ區(qū)。箭頭示前哨淋巴結。SPECT/CT：單光子發(fā)射計算機體層攝影術Fig. 2 Preoperative sentinel lymph node SPECT/CT images of a papillary thyroid carcinoma patient（female，54 years old）

2.3 SLN的分布情況

16例患者中，SPECT/CT檢出14例有SLN。共檢出SLN 35枚：其中位于Ⅵ區(qū)（中央區(qū)）的15枚；位于側頸區(qū)共20枚，包括Ⅱ區(qū)的SLN 5枚、Ⅲ區(qū)的SLN 2枚、Ⅳ區(qū)的SLN 11枚、Ⅴ區(qū)的SLN 2枚。

將腫瘤部位分為上極、中極、下極、腺體。腫瘤位于上極者4例，共檢出SLN 8枚：中央區(qū)4枚，有3枚轉移；側頸區(qū)4枚（Ⅲ區(qū)1枚、Ⅳ區(qū)1枚、Ⅴ區(qū)2枚），有3枚轉移（Ⅲ區(qū)1枚、Ⅳ區(qū)1枚、Ⅴ區(qū)1枚）。腫瘤位于中極者3例，共檢出SLN 7枚：中央區(qū)1枚，無轉移；側頸區(qū)6枚（Ⅱ區(qū)4枚、Ⅳ區(qū)2枚），有4枚轉移（Ⅱ區(qū)2枚、Ⅳ區(qū)2枚）。腫瘤位于下極者4例，共檢出SLN 14枚，中央區(qū)7枚，有7枚轉移；側頸區(qū)7枚（Ⅱ區(qū)1枚、Ⅲ區(qū)1枚、Ⅳ區(qū)5枚），有3枚轉移（Ⅲ區(qū)1枚、Ⅳ區(qū)2枚）；腫瘤位于腺體者3例，共檢出SLN 6枚，中央區(qū)3枚，有3枚轉移；側頸區(qū)3枚，均位于Ⅳ區(qū)，有2枚轉移。腫瘤位于下極，SLN最容易發(fā)生轉移，中央區(qū)比側頸區(qū)更常見，占轉移總數的28%（7/25），占SLN總數的20%（7/35）。腫瘤位于下極，側頸部Ⅳ區(qū)SLN檢出數目相對較多，占側頸區(qū)SLN總數的25%（5/20）。

2.4 SPECT/CT淋巴顯像與病理檢查結果對照

16例患者中，15例（93.75%）常規(guī)病理學檢查有淋巴結轉移（圖3），其中SLN陰性2例。中央區(qū)SLN有 13枚轉移，陽性率為86.67%（13/15），側頸區(qū)SLN有12枚發(fā)生轉移，陽性率為60.00%（12/20）。SPECT/CT檢測SLN的靈敏度、準確率、假陰性率分別為 86.67%（13/15）、81.25%（13/16）、13.33% （2/15）。

圖3 甲狀腺乳頭狀癌患者（患者女性，54歲，與圖1、圖2為同一患者）位于右側Ⅳ區(qū)的前哨淋巴結轉移陽性病理圖（蘇木精-伊紅染色，×100）Fig. 3 Sentinel lymph node pathology with positive metastasis in the right Ⅳ region of a papillary thyroid carcinoma patient(female, 54 years old)

3 討論

PTC是分化型甲狀腺癌最常見的類型，其隱匿性淋巴結轉移率在70%～80%[8]。區(qū)域淋巴結轉移與PTC的局部復發(fā)有顯著相關性，以往觀點認為頸部淋巴結轉移不會影響PTC患者的總體生存率，但近年來有學者認為PTC區(qū)域淋巴結轉移會降低患者的生存率，是影響預后的重要因素[9]。

目前，cN0期PTC患者的分期主要依靠臨床檢查和頸部超聲檢查。臨床檢查無法對頸部淋巴結進行精確定位，導致假陰性率高達30%[10]。超聲檢測淋巴結轉移有較高的準確率，但特異度范圍較大（52%～84%），主要原因可能是頸部存在其他隱匿性疾病[11]。由此可見，這兩種方法證實有無淋巴結隱匿性轉移的可靠性有限。

美國甲狀腺協(xié)會指南建議，只有腫瘤細胞侵犯中央區(qū)淋巴結才能進行該區(qū)的淋巴結清掃，臨床上未累及中央區(qū)淋巴結的原發(fā)腫瘤晚期（T3、T4期）或側頸區(qū)淋巴結受累患者進行預防性中央區(qū)淋巴結清掃，對于T1期和T2期PTC患者，尚不推薦行預防性頸淋巴結清掃[12]。這可能會遺漏發(fā)生淋巴結轉移的T1期、T2期患者，并擴大了未發(fā)生淋巴結轉移的T3、T4期患者的手術范圍。因此，臨床上需要一種創(chuàng)傷小并能準確評估PTC患者頸部淋巴結狀態(tài)、預測有無淋巴結隱匿性轉移的技術。

SLN活檢在1998年首次被應用于檢測甲狀腺癌淋巴結的轉移情況，現(xiàn)在已成為cN0期PTC患者選擇性淋巴結清掃的一種可供選擇的方法[13-14]。SLN活檢的主要方法：①生物染料示蹤法；②放射性核素淋巴顯像+ γ探針法；③兩者聯(lián)合法。與生物染料示蹤法相比，淋巴顯像+ γ探針法有明顯優(yōu)勢：術前注射放射性藥物，避免了術中清除病灶時破壞淋巴管使淋巴引流中斷；中央區(qū)以外的SLN清晰顯影，并能進行精確定位；甲狀旁腺不顯影，可避免誤切除甲狀旁腺[15]。

SPECT/CT將功能代謝影像與解剖結構影像實時融合。本研究中，SPECT/CT顯像較平面顯像多檢出4枚SLN，提高了SLN的檢出率，可能原因是SPECT/CT能發(fā)現(xiàn)平面顯像上被鄰近病灶掩蓋的SLN，同時其可以鑒別體外污染、皮膚皺壁攝取顯像劑的情況，從而降低假陽性率。

多個研究結果顯示，術前SPECT/CT對SLN的檢出率為79%～92%，術中γ探測儀對SLN的檢出率為96%～100%[10,16-18]。本研究中，術前SPECT/CT的SLN檢出率為87.50%，而術中γ探測儀的SLN檢出率為81.25%，稍低于96%。Portinari和Carcoforo[19]認為，影響術中γ探測儀SLN檢出率的主要因素有顯像劑注射的部位（瘤內或瘤外）和學習曲線效應等。由于本研究與多個研究[16,20-21]均采用瘤內注射顯像劑，所以受注射部位這一因素的影響較小。那么，在本研究中，學習曲線效應是否與術中γ探測儀的SLN檢出率相關呢？結果顯示，在第1例患者SPECT/CT顯像中可見SLN顯影，但γ探測儀未探及，并且前4例患者γ探測儀探測的SLN數目與SPECT/CT淋巴顯像數目不一致，因此我們認為術中γ探測儀對SLN的檢出率很可能與學習曲線效應有關。使用γ探測儀是逐步學習的過程，隨著臨床實踐次數增多，熟練程度也隨之增加，對SLN的檢出也趨于準確。

本研究中共檢出35枚SLN，中央區(qū)SLN檢出率為 42.86%（15/35），轉移陽性率為 86.67%（13/15）；側頸區(qū) SLN 檢出率為 57.14%（20/35），轉移陽性率為60.00%（12/20）；與鄢丹桂等[22]研究結果相似（中央區(qū)SLN檢出率為37.1%）。本研究通過術前淋巴顯像+γ探測儀探測，檢出SLN的準確率高達 81.25%（13/16）、靈敏度為 86.67%（13/15）、假陰性率為13.33%（2/15）。多項研究結果顯示，通過對PTC患者行SLN活檢的診斷準確率為86%～100%、靈敏度為67.0%～100%、假陰性率為0%～33.3%[22-26]。與以上研究結果相比，本研究對SLN的診斷準確率略低，考慮可能與樣本量少有關，而靈敏度、假陰性率均與活檢相似。本研究16例PTC患者中有2例行SPECT/CT淋巴顯像時未發(fā)現(xiàn)SLN，但經病理學檢查提示有淋巴結轉移，導致診斷假陰性率為13.33%，分析原因可能有：腫瘤組織體積過大，引流淋巴管被腫瘤細胞侵襲，導致癌栓堵塞淋巴管，從而使淋巴引流方向改變，使有轉移的SLN不能顯示；老年患者淋巴組織萎縮被脂肪組織替代，使SLN難以顯示；操作失誤，將放射性顯像劑注入腫瘤周圍，導致顯像劑溢出到周圍組織。

Kaczka等[27]研究結果表明，絕大多數PTC患者的SLN分布于中央區(qū)，但也有部分出現(xiàn)在側頸區(qū)[28-29]。本研究結果顯示，腫瘤位于下極，側頸部Ⅳ區(qū)檢出SLN相對較多（25%，5/20）。4例患者有10枚SLN僅位于側頸區(qū)，占28.57%（10/35），10枚SLN均發(fā)生轉移。PTC患者頸部淋巴引流途徑主要是以分區(qū)為導向，淋巴結轉移一般首先出現(xiàn)在中央區(qū)。但臨床上也發(fā)現(xiàn)部分PTC患者無中央區(qū)淋巴結轉移而有側頸區(qū)或上縱隔淋巴結轉移，即淋巴結跳躍性轉移，其發(fā)生率為2%～38%[30-31]。孫榮華等[32]研究認為，部分患者頸部淋巴結“跳躍轉移”可能并非真正意義上的跳躍轉移，而是PTC第一站引流淋巴結位于側頸區(qū)。同時有研究證實腫瘤位置與PTC側頸區(qū)淋巴結跳躍性轉移有顯著的相關性，如腫瘤位于甲狀腺上極，其淋巴引流可能越過中央區(qū)直接流向側頸區(qū)[29,33]。本研究結果顯示，當腫瘤位于上極，中央區(qū)與側頸區(qū)發(fā)生轉移的SLN數目一致，均占總轉移數目12%（3/25）。

我們認為，若SLN為轉移性淋巴結，這說明該區(qū)域淋巴結很可能也已發(fā)生轉移，則需行該區(qū)域淋巴結清掃；如果SLN為陰性（經病理學檢查證實無腫瘤轉移），則說明該區(qū)域淋巴結尚未發(fā)生轉移，暫不需行頸部淋巴結清掃。本研究結果顯示，利用術前SPECT/CT淋巴顯像，結合術中γ探測儀檢測SLN，可以進一步準確定位SLN，預測cN0期PTC患者的頸部隱匿性淋巴結轉移，指導術中選擇合理的術式，以減輕手術負擔，減少術后并發(fā)癥。

本研究樣本量有限，后續(xù)仍需擴大樣本量進行前瞻性隨機研究和長期隨訪，進一步證實術前SPECT/CT淋巴顯像探測cN0期PTC患者SLN的臨床價值。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明胡珊負責病例的收集、輔助顯像藥物的準備及圖像的采集分析、文獻資料的查詢及論文的撰寫；杜芬負責圖像的采集分析、文獻資料的查詢；白濤負責腫瘤穿刺及藥物的注射；楊子瑤負責病例的收集；劉靜負責手術及術中前哨淋巴結的定位；武晨負責病例收集及文獻資料的查詢；程艷、武志芳負責論文的指導和審校。