鐘成鵬 耿 瑋 夏 強(qiáng)

作者單位：200127 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NET)是一類發(fā)生于胃腸道或胰腺的，生長(zhǎng)緩慢并可分泌不同生物活性胺或多肽激素的腫瘤，常見的GEP-NET包括胰高血糖素瘤、胰島素瘤或胃泌素瘤等。根據(jù)是否產(chǎn)生激素相關(guān)臨床癥狀，可分為功能性和非功能性兩種[1-2]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫顯示，從2000年至2012年，GEP-NET的發(fā)病率約為3.56/10萬，且逐漸升高[3]。盡管相較于同部位腺癌，GEP-NET的預(yù)后較好，但其較易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大大影響了患者的長(zhǎng)期生存[4]。肝臟是GEP-NET較常見的轉(zhuǎn)移部位，有研究報(bào)道65%～95%的患者于診斷時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[4]，且由于肝轉(zhuǎn)移瘤分泌功能性激素及肝占位使肝實(shí)質(zhì)減少導(dǎo)致的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)[5]，故肝轉(zhuǎn)移者的5年生存率僅為13%～54%，而無肝轉(zhuǎn)移者為75%～99%[4]。

肝切除術(shù)是目前治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)肝轉(zhuǎn)移的主要治療方式，其能改善患者癥狀，延長(zhǎng)生存期。2015年P(guān)artelli等[6]報(bào)道對(duì)于胰腺NET肝轉(zhuǎn)移患者予根治性切除胰腺原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶，達(dá)到R0或R1標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后5年生存率為88%。2017年和2019年Ruzzente等[7-8]報(bào)道了意大利7家肝膽胰中心238例接受肝切除術(shù)治療的NET肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其術(shù)后5年和10年生存率分別為67.1%和52.4%。而2017年Fairweather等[9]的研究則表明，肝切除術(shù)治療NET肝轉(zhuǎn)移患者的效果優(yōu)于射頻消融、化學(xué)治療栓塞及系統(tǒng)性治療等方法，其術(shù)后5年生存率高達(dá)90%。盡管肝切除術(shù)效果顯著，然而較多患者確診時(shí)已有肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，對(duì)于此類患者，有中心嘗試通過肝移植完整切除病灶以改善預(yù)后。2011年6月1日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科成功為1例胰腺NET肝轉(zhuǎn)移患者行肝移植手術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)可，至隨訪截止時(shí)間(2019年6月7日)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)等情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 術(shù)前資料

患者，女性，39歲，因“胰體尾切除術(shù)后4年余，發(fā)現(xiàn)肝占位3年”于2011年5月至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科就診?；颊哂?006年12月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胰體尾占位，平日無腹痛、腹瀉、發(fā)熱等癥狀，后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胰體尾切除術(shù)，術(shù)后病理示實(shí)性假乳頭狀瘤(低度惡性潛能)。2008年患者體檢時(shí)B超發(fā)現(xiàn)肝臟左葉單發(fā)囊性占位(11×11 mm)，當(dāng)時(shí)診斷為肝囊腫，予隨訪。同年患者出現(xiàn)反復(fù)中上腹疼痛，呈饑餓痛，胃鏡示十二指腸潰瘍，經(jīng)抑酸、抗幽門螺桿菌及保護(hù)胃黏膜等治療后未見好轉(zhuǎn)，疼痛加劇。2010年患者體檢時(shí)B超示肝臟囊性占位增多，CT示肝臟左、右葉多發(fā)占位，呈囊性及囊實(shí)性(圖1)。遂行肝占位穿刺活組織檢查，病理結(jié)果示實(shí)性假乳頭狀瘤肝轉(zhuǎn)移?；颊咧镣庠壕驮\，測(cè)血清胃泌素顯著升高(234 pg/mL)，兩次病理切片會(huì)診示：(1)胰體尾占位 (胰腺)內(nèi)分泌腫瘤，囊性變，包膜個(gè)別脈管內(nèi)可見瘤栓，考慮分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Ki-67：2%+)；(2)肝占位穿刺 轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌癌(Ki-67：5%+)。擬診為胰腺NET肝轉(zhuǎn)移(胃泌素瘤)，十二指腸潰瘍，胰體尾切除術(shù)后?；颊呓邮艽姿釆W曲肽微球及舒尼替尼治療后腫瘤有所控制，未見明顯增大，后因高血壓、手足綜合征等并發(fā)癥而停用舒尼替尼?；颊呷氡驹汉笸晟葡嚓P(guān)術(shù)前檢查，影像學(xué)檢查排除胰腺?gòu)?fù)發(fā)灶及其余肝外轉(zhuǎn)移灶，肝功能檢查基本正常(Child A級(jí))。

1.2 肝移植術(shù)及術(shù)后管理

2011年6月1日對(duì)患者于全麻下行經(jīng)典原位肝移植術(shù)，供肝來源于公民心臟死亡后捐獻(xiàn)(DCD)。術(shù)中見上腹部黏連，無肝硬化，全肝分布大小不等的囊性及實(shí)性占位。無腹水，腹腔內(nèi)其余臟器未探及異常。術(shù)中先分解粘連，斷離肝周韌帶以充分游離病肝，隨后仔細(xì)解剖第一肝門并暴露膽總管、門靜脈及肝動(dòng)脈，阻斷門靜脈及肝上腔靜脈、肝下腔靜脈，離斷后取出病肝。供肝植入先吻合肝上腔靜脈、肝下腔靜脈及門靜脈，隨后開放血流并行肝動(dòng)脈及膽管重建，膽管重建采取端端吻合。

圖1 患者2010年CT影像

術(shù)后予他克莫司+嗎替麥考酚酯抗排異。術(shù)后1個(gè)半月，將嗎替麥考酚酯改為雷帕霉素。術(shù)后密切監(jiān)測(cè)患者肝功能及血藥濃度，及時(shí)調(diào)整用藥方案?；颊咴l(fā)病為肝臟轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤，且因胃泌素升高發(fā)生頑固性潰瘍，術(shù)后予增加抑酸劑的劑量及應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑。

患者出院后定期復(fù)查。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)每周1次，3個(gè)月后2周1次，6個(gè)月后每月1次，1年后每3個(gè)月1次。除血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)檢查、他克莫司水平等肝移植術(shù)后常規(guī)隨訪項(xiàng)目外，患者還需定期復(fù)查胃泌素及CT，以監(jiān)控腫瘤復(fù)發(fā)。

1.3 結(jié)果

患者肝移植手術(shù)順利完成，術(shù)后病理示：轉(zhuǎn)移性胰腺NET(G2)，分化較好，核分裂像約1個(gè)/10 HPF，Ki-67密集區(qū)約15%。術(shù)后患者肝功能恢復(fù)良好，于術(shù)后第19天出院。

截至2019年6月7日，隨訪超過8年，未見明顯血管及膽管等外科并發(fā)癥，發(fā)生排異1次，予調(diào)整免疫抑制劑劑量后肝功能恢復(fù)正常。術(shù)后患者仍有胃部不適癥狀，胃鏡示胃部慢性炎性病變。隨訪期間患者胃泌素升高2次，但隨后CT(圖2)、全身PET-CT、68Ga檢查及奧曲肽掃描等均未提示明顯腫瘤復(fù)發(fā)征象。

圖2 患者2018年CT影像

2 討論

胃泌素瘤是胰腺NET中常見的腫瘤，其能分泌大量胃泌素，并導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化道潰瘍，胃部灼熱感，大量胃酸進(jìn)入小腸還可能導(dǎo)致腹瀉癥狀[2]。本病例于2006年發(fā)現(xiàn)胰腺原發(fā)病灶時(shí)未出現(xiàn)明顯臨床癥狀。2008年發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶后，患者出現(xiàn)頑固性饑餓痛等十二指腸潰瘍癥狀，經(jīng)胃泌素檢測(cè)及肝占位穿刺活組織檢查確診為胰腺NET肝轉(zhuǎn)移(胃泌素瘤)。

腫瘤的病理結(jié)果對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。2010年世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)腫瘤核分裂像數(shù)及Ki-67標(biāo)記率制定了NET的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本病例為中級(jí)別G2，腫瘤分化程度較高。

因轉(zhuǎn)移瘤分期較晚，易復(fù)發(fā)或再次發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故肝移植一般不用于肝轉(zhuǎn)移瘤的治療。但由于NET肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展緩慢，易局限于肝內(nèi)，因此對(duì)于無法切除的肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，許多中心積極嘗試應(yīng)用肝移植術(shù)完整去除肝轉(zhuǎn)移灶。關(guān)于肝移植治療NET肝轉(zhuǎn)移的療效，目前尚未見大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示肝移植療效尚可，術(shù)后5年生存率為47%～97%，復(fù)發(fā)率高達(dá)31.3%～56.8%[10-12]。2019年Korda等[13]報(bào)道對(duì)10例NET肝轉(zhuǎn)移患者行肝移植治療，術(shù)后5年生存率為71%，5例復(fù)發(fā)，5年無復(fù)發(fā)生存率為43%。Gr?t等[14]則報(bào)道了12例接受肝移植治療的NET肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)隨訪(中位時(shí)間為7.9年)2例死亡，6例復(fù)發(fā)，術(shù)后10年生存率為78.6%。Sher等[15]的多中心研究共納入28家中心的85例NET肝轉(zhuǎn)移患者，肝移植治療后40例死亡，術(shù)后1年、3年及5年生存率分別為83%、60%和52%，復(fù)發(fā)率為56.8%。另有研究對(duì)歐洲肝移植注冊(cè)(ELTR)1982年至2009年的213例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NET肝轉(zhuǎn)移患者的肝移植術(shù)后5年生存率達(dá)52%。213例患者中有112例(52.6%)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中有86例死亡[16]。2012年Chen等[17]報(bào)道了中國(guó)大陸首例肝移植治療胰腺NET肝轉(zhuǎn)移病例，該患者原發(fā)疾病為胰腺胰島素瘤伴脾蒂及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。因患者轉(zhuǎn)移灶分布于全肝，無法切除，此前僅接受了胰體尾+脾臟切除術(shù)，患者疾病進(jìn)展，有頑固性低血糖發(fā)作史，遂于2006年接受肝移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)順利，癥狀改善。術(shù)后29個(gè)月，患者隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)腦部新發(fā)轉(zhuǎn)移灶并行手術(shù)治療，目前患者生存期超過5年。

肝細(xì)胞癌(HCC)是肝移植的主要指征。2011年Nguyen等[18]對(duì)美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)/器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)(UNOS/OPTN)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在2002年至2011年期間，NET肝轉(zhuǎn)移患者移植術(shù)后5年生存率為57.8%，而HCC患者為64.4%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.109)。Gedaly等[19]利用UNOS數(shù)據(jù)庫分析1998年至2008年肝移植治療NET肝轉(zhuǎn)移及HCC患者的療效，得出相似結(jié)論。2016年Vilchez等[20]利用UNOS數(shù)據(jù)庫比較了肝移植治療NET肝轉(zhuǎn)移患者與其他原發(fā)性肝臟惡性腫瘤患者的療效，將研究年限擴(kuò)展到2013年，結(jié)果顯示NET肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率與膽管細(xì)胞癌及混合細(xì)胞癌患者相似，低于HCC患者(39%比54%，P=0.005)，NET肝轉(zhuǎn)移患者的5年生存率也低于HCC患者(49%比62%)，但兩者的10年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

大量移植中心報(bào)道證實(shí)，肝移植是治療NET肝轉(zhuǎn)移患者的安全有效的可選方式。為提高患者受益，有中心對(duì)移植條件進(jìn)行了探索，米蘭大學(xué)提出對(duì)NET肝轉(zhuǎn)移患者行肝移植治療的米蘭選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1) 組織學(xué)確認(rèn)為較低級(jí)別NET(G1～G2)；(2)原發(fā)腫瘤由門脈系統(tǒng)引流，原發(fā)灶于移植術(shù)前已切除，肝外其余病灶于移植術(shù)前已切除；(3)轉(zhuǎn)移灶累及全肝體積<50%；(4)疾病穩(wěn)定或?qū)χ委煈?yīng)答至少6個(gè)月；(5)年齡<60歲(相對(duì)條件)。2016年米蘭大學(xué)的Mazzaferro等[21]報(bào)道了根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)入組的88例NET肝轉(zhuǎn)移患者，其中42例行肝移植治療，46名未行肝移植，兩組在腫瘤負(fù)荷方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過中位時(shí)間為122個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)移植組的5年及10年生存率均高于非移植組(97.2%和88.8%比50.9%和22.4%，P<0.001)。此外，移植組5年及10年的疾病進(jìn)展率均為13.1%，明顯低于非移植組(83.5% 和89%，P<0.001)。該研究結(jié)果顯示肝移植能顯著改善符合米蘭選擇標(biāo)準(zhǔn)的NET肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。然而，2019年Ruzzenente等[8]報(bào)道了28例符合米蘭選擇標(biāo)準(zhǔn)的NET肝轉(zhuǎn)移患者，肝切后5年生存率為83.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道的肝移植療效無顯著差異，故他們認(rèn)為對(duì)于可切除的NET肝轉(zhuǎn)移瘤，肝切應(yīng)為首選治療方式，而肝移植可作為不可切除腫瘤的可選治療方案。

許多因素影響著肝移植治療NET肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，如年齡>50歲，胰腺來源腫瘤或非胃腸道來源腫瘤，Ki-67高表達(dá)，腫瘤分化程度較低，肝腫大和腫瘤累及肝臟體積>50%等[16,22-23]。肝移植的同時(shí)行胰十二指腸切除、全胃切除等較大操作也被證實(shí)不利于預(yù)后[16]，因此移植前未處理原發(fā)灶或肝外灶也是肝移植的禁忌證[22]，Sher等[15]的研究也佐證了這一結(jié)論，該研究通過Cox多因素回歸證明肝移植時(shí)行多器官移植、胰十二指腸切除術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺+脾+腸切除術(shù)處理原發(fā)灶及肝外病灶是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，該研究還表明大血管侵犯者預(yù)后較差。此外，Nguyen等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，2002年終末期肝病模型(MELD)評(píng)分系統(tǒng)使用以后，應(yīng)用肝移植治療的NET肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后改善，該研究還發(fā)現(xiàn)移植時(shí)受體高總膽紅素、低白蛋白水平及供體高肌酐水平均是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Nobel等[24]也發(fā)現(xiàn)移植時(shí)總膽紅素≤1.3 mg/dL的患者術(shù)后生存率較高。

本病例肝移植后隨訪至今已逾8年，未發(fā)生復(fù)發(fā)，預(yù)后較好。患者良好預(yù)后的相關(guān)因素包括：(1)移植時(shí)年齡為39歲；(2)腫瘤Ki-67表達(dá)較低，分級(jí)為G2，中等級(jí)別，分化較好；(3)原發(fā)腫瘤由門脈系統(tǒng)引流，且移植前已完成原發(fā)腫瘤切除；(4)應(yīng)用醋酸奧曲肽微球治療，腫瘤有所控制；(5)術(shù)前無低蛋白血癥或高膽紅素血癥。

綜上所述，肝移植是治療不可切除NET肝轉(zhuǎn)移的安全有效的方案，但移植受體應(yīng)根據(jù)臨床及病理特征等謹(jǐn)慎選擇。年輕、腫瘤分化較好、分級(jí)較低、已處理原發(fā)灶及肝外轉(zhuǎn)移灶、肝臟轉(zhuǎn)移灶體積較小的患者可通過肝移植獲得較好的預(yù)后。