羅瑞欽，廖蔚茜，鄭粵文，祁華瓊

［上海中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院）， 廣東 深圳 518001］

慢性阻塞性肺疾病是一種呼吸內(nèi)科常見病，中國成年人（20 歲及20 歲以上）發(fā)病率為8.6%，患病總數(shù)逼近1 億［1］，已成為與糖尿病、高血壓“等量齊觀”的慢性疾病。慢性阻塞性肺疾病按病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期，其治療的基本目的是維持患者病情長期處于穩(wěn)定狀態(tài)，防治急性加重［2］。目前西醫(yī)對其穩(wěn)定期的治療策略以長期使用支氣管擴張劑、祛痰藥、糖皮質激素、抗氧化劑等常規(guī)藥物為主，雖可取得一定效果，但整體尚有較大提升空間［3］；中西醫(yī)結合治療時在減輕患者臨床癥狀、改善生活質量等方面的作用均優(yōu)于單用西醫(yī)，并且安全性較高［4］。

穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病以肺氣虛為主，常兼血瘀，故中醫(yī)治療時注重“補肺虛、行氣活血”之法，對提高療效具有積極意義。補肺逐瘀湯為上海中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院）臨床經(jīng)驗方，有補肺固衛(wèi)、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等功效，適用于穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病肺氣虛兼血瘀證，本研究考察該方聯(lián)合常規(guī)治療對該疾病的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年3 月至2018 年6 月收治于上海中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院）的144 例穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者，隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組72 例。其中，對照組男47 例，女25 例；年齡41～74 歲，平均年齡（59.1±6.2）歲；慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）1 級12 例，2 級27 例，3 級20 例，4 級13 例；病程1～15 年，平均病程（8.2±2.2）年，而觀察組男52 例，女20 例；年齡43～75 歲，平均年齡（59.8±6.7）歲；GOLD 1 級9 例，2 級25例，3 級24 例，4 級14 例；病程1～15 年，平均病程（8.5±1.9）年，2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 （1）西醫(yī)，參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》，穩(wěn)定期是指患者癥狀（咳嗽、咳痰、氣短等）輕微或癥狀穩(wěn)定，病情狀態(tài)基本達到急性加重前水平［5］；（2）中醫(yī)，參照 《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》 制定肺氣虛兼血瘀證標準［6］，主癥咳嗽、乏力、易感冒、痰量少稀白，舌質瘀斑、紫暗、暗紅，澀脈或無脈，脈絡淤血，次癥喘息、自汗、氣短、胸悶痛、神疲、惡風，主癥必備+至少3 項次癥即可辨證。

1.3 納入、排除標準

1.3.1 納入標準 ①滿足“1.2”項下西醫(yī)診斷標準；②無肺部手術史；③年齡18～75 歲，愿意接受6 min 步行試驗（6MWT）；④中醫(yī)辨證為肺氣虛兼血瘀證；⑤無藥物過敏史；⑥患者自愿簽訂知情同意書；⑦入組前近3 個月內(nèi)未有中藥、針灸、穴位貼敷等相關中醫(yī)藥治療史；⑧精神狀態(tài)良好，無智力障礙；⑨近1 個月內(nèi)無心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛病史。

1.3.2 排除標準 ①伴有感冒發(fā)熱；②氣流受限由過敏、真菌、刺激性氣體等其他因素所致；③慢性阻塞性肺疾病急性加重期；④確診為彌漫性泛細支氣管炎、哮喘、支氣管擴張癥、肺結核等與慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期具有類似癥狀的其他疾病；⑤過敏體質或肝腎功能不全；⑥極度肥胖；⑦患有嚴重慢性?。ㄌ悄虿?、心臟病、高血壓等）；⑧伴有慢性合并癥，如骨質疏松、心血管疾病、骨骼肌功能障礙等；⑨合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或腫瘤；⑩靜息心率＞120 次/min。

1.4 給藥 2 組患者均給予相同的非藥物干預，包括減少危險因素暴露、氧療、無創(chuàng)通氣、疫苗、肺康復（如自我管理、健康教育、運動訓練干預，此外還應合理膳食，保持營養(yǎng)均衡攝入、心態(tài)平和。對照組給予沙美特羅替卡松氣霧劑（葛蘭素史克制藥公司，批準文號H20090241），50 μg/次，2 次/d；常規(guī)康復訓練，主要包括四肢康復訓練，分為雙下肢、雙上肢2 個部分。觀察組在對照組基礎上加用補肺逐瘀湯，處方組成黨參、黃芪、核桃仁各15 g，白術、赤芍、地龍各12 g，百部、川芎、川貝母、紅花、杏仁、莪術、厚樸、桔梗、桃仁、陳皮、紫蘇子、當歸各9 g，防風、甘草（炙）各6 g，1 劑/d，藥材加水煎煮，共取藥汁300 mL（第一、第二煎分別取200、100 mL），分早晚2 次溫服，隨癥加減，自汗甚者加（煅）牡蠣（先煎）、浮小麥各15 g；咳嗽痰多、舌苔白膩者減百部、川貝母，加茯苓15 g、法半夏9 g；寒熱起伏、營衛(wèi)不和者加白芍9 g、桂枝6 g。2 組均治療12 周。

1.5 指標檢測

1.5.1 療效判定［7］（1）臨床控制，咳嗽、咳痰、氣短癥狀改善90% 以上，或以上癥狀與肺部哮鳴音不足輕重；（2）顯效，咳嗽、咳痰、氣短癥狀改善≥60%，或以上癥狀與肺部哮鳴音明顯減輕（+++→+）；（3）好轉，咳嗽、咳痰、氣短癥狀及肺部哮鳴音改善（+++→++，或++→+），或以上癥狀改善≥30%；（4）無效，肺部哮鳴音和咳嗽、咳痰、氣短癥狀改善不足30%，或無變化甚至加重。總有效率=［（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.5.2 肺功能指標 患者取坐位，吸入400 μg 沙丁胺醇后肺功能儀（日本美能公司，型號AS-507）檢測每分鐘最大通氣量占預計值百分比（MVV%pred）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）比值（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）與肺泡通氣量（VA）比值（DLCO/VA）、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）。

1.5.3 6 min 步行距離（6MWD）在準備充足（包括各種急救物品、場地、設備等）的前提下進行檢測，讓患者在一條長30 m 的走廊上作6 min往返步行測試，測定數(shù)據(jù)。

1.5.4 中醫(yī)證候評分［7］肺氣虛兼血瘀證的主、次癥均采取4 級評分法，總分越高，癥狀越嚴重。

1.5.5 氣道黏液高分泌主要癥狀 包括咳嗽、咳痰，參照肺氣虛兼血瘀證主癥分級量化標準評分0～6 分，得分越高，癥狀越重。

1.5.6 誘導痰檢查 首先吸入200 μg 沙丁胺醇，15 min 后超聲霧化吸入3%高滲鹽水20 min，再用雙氧水漱口以減少唾液對痰液的污染，鼓勵患者深咳痰，收集1 g 以上痰液于50 mL 無菌瓶中，混勻、孵育、水浴、濾過、離心后留取上清液，保存于-70 ℃冰箱中待測。采用酶標儀（美國Bio-Tek公司，型號ELx-800），酶聯(lián)免疫吸附法（相關試劑盒購自深圳市博卡生物技術有限公司）檢測基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）活性，操作按說明書進行。

1.5.7 不良反應 包括嗆咳、口干、咽部不適等。

1.6 統(tǒng)計學分析 通過SPSS 20.0 軟件理行處理，計量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用Pearson 卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較（n＝72）Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n＝72）

2.2 肺功能指標 治療后，2 組MVV% pred、FEV1/FVC、DLCO/VA、FEV1% pred 升 高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組肺功能指標比較（，n＝72）Tab.2 Comparison of lung function indices between the two groups（，n＝72）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.3 6 MWD、中醫(yī)證候評分 治療后，2 組6MWD 升高（P＜0.05），中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

2.4 氣道黏液分泌相關指標 治療后，2 組咳嗽、咳痰評分及MMP-9、NE 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

2.5 不良反應 對照組出現(xiàn)1 例嗆咳、1 例咽部不適、1 例惡心、1 例口干，不良反應發(fā)生率為5.6%；觀察組出現(xiàn)1 例嗆咳、2 例惡心，不良反應發(fā)生率為4.2%，2 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 2 組6MWD、中醫(yī)證候評分比較（，n＝72）Tab.3 Comparison of 6MWDs and TCM syndrome scores between the two groups（，n＝72）

表3 2 組6MWD、中醫(yī)證候評分比較（，n＝72）Tab.3 Comparison of 6MWDs and TCM syndrome scores between the two groups（，n＝72）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

表4 2 組氣道黏液分泌相關指標比較（，n＝72）Tab.4 Comparison of airway mucus secretion-related indices between the two groups（，n＝72）

表4 2 組氣道黏液分泌相關指標比較（，n＝72）Tab.4 Comparison of airway mucus secretion-related indices between the two groups（，n＝72）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病屬中醫(yī)“肺脹”“喘病”等范疇，認為肺臟感邪，遷延失治，病久則邪傷肺氣，正虛衛(wèi)外不固，極易反復感邪；或肺陰不足，虛火上炎，均可誘使本病發(fā)作，可見其穩(wěn)定期以肺氣虛為主，此時痰瘀危害雖有所減輕，但稽留難除，而而易損及肺朝百脈，致血瘀，同時氣虛無力行血亦可致瘀［8］，故治療應以益氣、養(yǎng)陰為主，兼祛痰活血之法。補肺逐瘀湯中黨參善健脾益肺、補中益氣，黃芪則利于斂汗固脫、益氣固表等，共為君藥；核桃仁有益于溫補肺腎、定喘潤腸，白術有健脾益氣、益胃和中之效，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，地龍清熱定驚、通絡平喘，共為臣藥；百部有潤肺止咳之功，川芎則善行氣開郁、活血祛瘀、祛風止痛，川貝母潤肺化痰、散結消癰，紅花有活血止痛之效，杏仁祛痰止咳、平喘潤腸，莪術則可行氣破血、消積止痛，厚樸行氣燥濕、降逆平喘，桔梗開宣肺氣、祛痰排膿，桃仁、當歸均可用于止咳平喘、潤腸通便、活血祛瘀，陳皮理氣燥濕、祛痰止咳，紫蘇子理氣和胃、清痰潤肺，防風疏風散邪、止痙，共為佐藥；炙甘草有助于鎮(zhèn)咳平喘、益氣復脈、補脾和胃、調和諸藥，為使藥，諸藥共奏健脾益氣、養(yǎng)陰補肺、固表實衛(wèi)、破血逐瘀之功效。

肺功能指標是診斷慢性阻塞性肺疾病的金標準，其中DLCO/VA、FEV1/FVC 能分別敏感地反映出病人肺彌散功能受損、輕度氣流受限狀況，MVV%pred、FEV1%pred 分別是評估患者通氣儲備能力與中、重度氣流受限的良好指標［9］，6MWD可客觀、定量、綜合地反映患者心肺耐力情況。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率顯著高于對照組，治療后肺功能各項參數(shù)、6MWD、中醫(yī)證候評分顯著更優(yōu)，而且不良反應少而輕，表明補肺逐瘀湯輔助治療時是安全有效的。

氣道黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病重要的病理生理學改變，有近50%的患者存在氣道黏液高分泌癥狀，以慢性咳嗽、咳痰為主要臨床表現(xiàn)，同時以上癥狀可能通過加速患者運動過程中的動態(tài)肺過度充氣，從而成為運動能力降低的獨立危險因素之一。前期報道［10］，氣道黏液高分泌與慢性阻塞性肺疾病患者不良預后事件密切相關，故充分認識和管理氣道黏液高分泌對改善預后具有積極作用。在發(fā)病過程中，MMP-9、NE 合成、釋放增加，導致黏液分泌亢進，此外氣道黏液高分泌產(chǎn)生涉及氧化應激、膽堿能神經(jīng)功能紊亂、蛋白酶失衡、炎癥反應等多種病理生理機制［11］；基礎實驗［12-13］顯示，健脾益肺化痰系列方可能通過抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠模型機體腫瘤壞死因子（TNF-α）、表皮生長因子受體（EGFR）等信號分子表達、阻斷“IL13-磷酸化信號傳導及轉錄激活因子（pSTAT）6-黏蛋白5AC（MUC5AC）”信號通路等途徑，從而起到改善氣道黏液高分泌的作用；鐘云青等［14］指出，芎歸六君子湯可能通過抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠模型機體磷酸化 p38 蛋白激酶（Pp38MAPK）表達來減輕氣道黏液高分泌；本研究發(fā)現(xiàn)，補肺逐瘀湯輔助治療時在管理患者氣道黏液高分泌上更具優(yōu)勢。

綜上所述，穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病應用補肺逐瘀湯聯(lián)合常規(guī)治療時可明顯減輕患者肺氣虛兼血瘀證相關癥狀，改善肺功能，提高運動耐力，抑制氣道黏液高分泌狀態(tài)，臨床療效理想。但該方具體作用機制及安全性尚不明確，有待更多隨機對照試驗加以證實。