張 寧，周曉麗，劉 帥

（1.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008；3.鄭州頤和醫(yī)院，河南 鄭州 450046）

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因尚不明確的結(jié)腸非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及其下層，病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作，其臨床癥狀主要有血性腹瀉、腹痛、便血、里急后重、嘔吐等，后期會(huì)出現(xiàn)頻繁血性糞便、高熱、腹痛，嚴(yán)重威脅著患者生命［1］。葛根芩連湯源自張仲景《傷寒論·太陽(yáng)病脈證并治》，主治太陽(yáng)表邪內(nèi)陷所致協(xié)熱下利證，聯(lián)合柳氮磺砒啶治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型慢性結(jié)腸炎的效果較佳［2］。

根據(jù)Truelove-Witts 分級(jí)，潰瘍性結(jié)腸炎可分為輕度、中度、重度，其中中度、輕度容易被治愈，但重度癥狀很難治療，而且相關(guān)研究報(bào)道很少。本研究結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)擬定加味葛根芩連湯，觀察該方聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)重度濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床療效，并考察其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年2 月至2018 年8 月收治于河南省中醫(yī)院的82 例重度濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組41例。其中，對(duì)照組男27 例，女14 例；年齡33～62歲，平均年齡（49.75±8.58）歲；病程0.5～8 年，平均病程（2.56±0.87）年；病變部位右半結(jié)腸9例，左半結(jié)腸21 例，廣泛結(jié)腸11 例，而觀察組男24 例，女17 例；年齡35～60 歲，平均年齡（50.47±9.34）歲；病程0.3～10 年，平均病程（2.61±0.94）年；病變部位右半結(jié)腸7 例，左半結(jié)腸20 例，廣泛結(jié)腸14 例，2 組患者性別、年齡、病程、病變部位等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，經(jīng)腸鏡檢查確診，有黏膜易脆、彌漫性炎性糜爛、潰瘍、點(diǎn)狀出血，并且為活動(dòng)期；②符合Truelove-Witts 重度潰瘍性結(jié)腸炎的標(biāo)準(zhǔn)［4］，即黏液膿血便次數(shù)不低于6 次/d，體溫超過(guò)37.8 ℃或心率超過(guò)90 次/min 或血紅蛋白小于105 g/L 或血沉超過(guò)30 mm/h；③符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，腹瀉黏液膿血便、下痢赤白膿血、赤少白多、腹痛腹瀉、里急后重為主證，肛門(mén)灼熱、小便短赤、食少納差、黏膜潰瘍、倦怠乏力、神疲懶言為次證，舌紅，邊有齒痕，苔黃膩，脈滑數(shù)或濡數(shù)；④無(wú)既往腸道手術(shù)史；⑤患者家屬知情同意，并取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、肝、腎、腦、肺等器官功能障礙；②妊娠期、產(chǎn)期、哺乳期婦女；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏；④不積極配合治療；⑤合并腸梗阻、腸穿孔、直腸腺瘤、結(jié)直腸癌、感染性結(jié)腸炎等。

1.4 給藥 對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括口服美沙拉嗪腸溶片（0.5 g×40 s，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150124，德國(guó) Losan Pharma GmbH 公 司），0.5 g/次，3 次/d；100 mg 注射用氫化可的松琥珀酸鈉（50 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020493，天津生物化學(xué)制藥有限公司）溶于50 mL 生理鹽水中，保留灌腸，2 次/d。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組加用加味葛根芩連湯（葛根15 g、白頭翁15 g、黨參15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓12 g、薏苡仁12 g、黃連9 g、黃芩9 g、黃柏9 g、山藥12 g、當(dāng)歸12 g、木香9 g、延胡索9 g、白及9 g、三七9 g、甘草6 g），藥材加水煎服，1 劑/d，早晚各1 次。2 組療程均為4 周。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) ①癥狀評(píng)分［6］，分為腹痛、腹脹、腹瀉、膿血便、肛門(mén)灼熱、里急后重、納呆、乏力、口干苦、發(fā)熱10 個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目按癥狀嚴(yán)重程度計(jì)為0～7 分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重；②中醫(yī)證候療效［7］，分為痊愈（癥狀體征消失，癥狀評(píng)分減少≥95%）、顯效（癥狀體征基本消失，癥狀評(píng)分減少≥70% 但＜95%）、有效（癥狀體征有所減少，癥狀評(píng)分減少≥30%但＜70%）、無(wú)效（癥狀體征無(wú)明顯改善，甚至惡化，癥狀評(píng)分減少＜30%），總有效=痊愈+顯效+有效；③腸鏡Baron 評(píng)分［8］，采用腸鏡觀察結(jié)腸黏膜情況，根據(jù)其病變程度分為正常、輕度（血管紋理模糊，黏膜充血，但無(wú)出血）、中度（黏膜呈顆粒樣變化，有中度接觸性出血）、重度（明確潰瘍形成自發(fā)性出血），分別計(jì)為0、1、2、3、4 分；④血清相關(guān)因子，于治療前后取患者空腹外周靜脈血，抗凝離心，取上清，流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）、C 反應(yīng)蛋 白（CRP）、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、二胺氧化酶（DAO），全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清纖維蛋白原（FIB）、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），熒光法檢測(cè)D-乳酸（D-LA）；⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀評(píng)分 治療前，2 組患者癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者評(píng)分下降（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組癥狀評(píng)分比較（，n＝41）Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups（，n＝41）

表1 2 組癥狀評(píng)分比較（，n＝41）Tab.1 Comparison of symptom scores between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.2 中醫(yī)證候療效 中醫(yī)證候療效屬于等級(jí)資料，故采用秩和檢驗(yàn)（雙尾顯著性檢驗(yàn)）。治療后，觀察組總有效率較對(duì)照組升高（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 腸鏡Baron 評(píng)分、膜屏障功能指標(biāo) 治療前，2 組腸鏡Baron 評(píng)分、HIF-1α、DAO、D-LA 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者四者降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 2 組中醫(yī)證候療效比較［例（%），n＝41］Tab.2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups ［case（%），n＝41］

表3 2 組腸鏡Baron 評(píng)分、膜屏障功能指標(biāo)比較（，n＝41）Tab.3 Comparison of enteroscopic Baron scores and membrane barrier function indices between the two groups（，n＝41）

表3 2 組腸鏡Baron 評(píng)分、膜屏障功能指標(biāo)比較（，n＝41）Tab.3 Comparison of enteroscopic Baron scores and membrane barrier function indices between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.4 血清炎癥因子 治療前，2 組患者IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP、IL-4、IL-10、IL-13 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、CRP 水平降低（P＜0.05），IL-4、IL-10、IL-13 水平升 高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組血清炎癥因子水平比較（，n＝41）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，n＝41）

表4 2 組血清炎癥因子水平比較（，n＝41）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.5 免疫功能指標(biāo) 治療前，2 組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞較對(duì)照組升高（P＜0.05），而CD8+降低（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組免疫功能指標(biāo)比較（，n＝41）Tab.5 Comparison of immune function indices between the two groups（，n＝41）

表5 2 組免疫功能指標(biāo)比較（，n＝41）Tab.5 Comparison of immune function indices between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.6 凝血功能指標(biāo) 治療前，2 組患者FIB、APTT、PLT 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者FIB、PLT 水平降低（P＜0.05），APTT 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 2 組凝血功能指標(biāo)比較（，n＝41）Tab.6 Comparison of coagulation function indices between the two groups（，n＝41）

表6 2 組凝血功能指標(biāo)比較（，n＝41）Tab.6 Comparison of coagulation function indices between the two groups（，n＝41）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

2.7 不良反應(yīng) 2 組患者均出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐、腹脹、渾身乏力等癥狀，但程度均較輕微，不影響治療。其中，對(duì)照組頭暈頭痛3 例、惡心嘔吐3 例、腹脹1 例、渾身乏力2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.95%；觀察組四者分別有0、1、1、0 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%，較對(duì)照組降低（P＜0.05）。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎病程遷延難愈，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前常用治療藥物是氨基水楊酸類(lèi)、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素，但這些藥物治療重度疾病時(shí)效果較差，長(zhǎng)期療效不理想，不能徹底根除病灶［9］。中醫(yī)認(rèn)為，它屬于“腸澼”“濕熱痢”“便血”“泄瀉”等范疇，病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，疾病過(guò)程中可產(chǎn)生濕、熱、痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，使病情纏綿難愈，濕熱型病位在大腸，濕熱蘊(yùn)腸是基本病機(jī)，活動(dòng)期多屬實(shí)證，濕熱蘊(yùn)腸，氣血不調(diào)為主，故治療時(shí)以清熱燥濕、涼血止痢、養(yǎng)血生肌為主。

加味葛根芩連湯中葛根性味辛、甘、涼，入脾胃經(jīng)，既能解表退熱，又能升脾胃清陽(yáng)之氣而治下利，為君藥；黨參補(bǔ)益脾胃之氣，益氣和中，補(bǔ)中焦之虛，與白術(shù)、茯苓合用時(shí)補(bǔ)中益氣，健脾祛濕；白頭翁苦寒泄瀉，功效清熱解毒、涼血止??；黃芩苦寒，可清上焦、肺胃膽、大腸之濕熱，黃連大苦大寒，可清中焦之濕熱，瀉火解毒，去脾胃大腸濕熱，黃柏苦寒沉降，可清瀉下焦?jié)駸?，三者合用，共清三焦?jié)駸?，清中有瀉，厚腸止利；甘草甘緩和中，調(diào)和諸藥，諸藥共奏清熱燥濕，涼血止痢，祛腐生新愈瘍之效，調(diào)和脾胃，虛實(shí)兼治。趙益等［10］報(bào)道，葛根芩連湯能保護(hù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織損傷，同時(shí)有抗氧化、降低促炎因子分泌作用；文穎娟等［11］研究表明，它能重建和修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸組織黏膜；研究［12］顯示，它聯(lián)合西藥能有效治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎，效果優(yōu)于單用西藥；本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后臨床癥狀得到改善，患者腸鏡Baron 評(píng)分降低，黏膜損傷緩解。

腸道存著抗炎、促炎因子動(dòng)態(tài)平衡，白介素因子與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。其中，Thl/Th2細(xì)胞平衡直接影響機(jī)體病原菌感染、免疫反應(yīng)，兩者分別分泌可介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的IFNγ、IL-2，以及可介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的IL-4、IL-10；TNF-α 可促進(jìn)T 細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，參與啟動(dòng)細(xì)胞毒性、凋亡、急性期反應(yīng)等過(guò)程，從而加重炎癥反應(yīng)［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后促炎因子水平降低，而抗炎因子水平升高，表明加味葛根芩連湯能抑制炎癥反應(yīng)，改善Thl/Th2 細(xì)胞平衡狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)促炎、抗炎因子失衡。

潰瘍性結(jié)腸炎患者具有明顯的腸道菌群失衡［14］，而黏膜屏障功能可反映其程度，但目前臨床沒(méi)有直接測(cè)定的方法。HIF-1α、DAO、D-LA 可間接監(jiān)測(cè)黏膜屏障功能，其中HIF-1α 在低氧應(yīng)激時(shí)表達(dá)上調(diào)，可修復(fù)腸壁組織，維持腸黏膜屏障功能［15］；腸黏膜功能受損受到侵襲時(shí)，血清DAO、D-LA 水平升高［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組能降低血清三者水平，改善低氧應(yīng)激時(shí)的表達(dá)上調(diào)。

免疫功能減弱、炎癥損傷是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎病情加重的關(guān)鍵機(jī)制，施煜燕等［17］報(bào)道，老年潰瘍性結(jié)腸炎患者T 淋巴細(xì)胞亞群功能紊亂，存在明顯免疫功能減弱。CD4+、CD8+分別表示免疫功能增強(qiáng)、免疫功能受到抑制；活化的NK 細(xì)胞可合成和分泌多種細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和直接殺傷靶細(xì)胞的作用［18］。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后T淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞均得到明顯改善，提示加味葛根芩連湯能糾正兩者功能紊亂，激活免疫系統(tǒng)，增加抵御外邪的能力。

潰瘍性結(jié)腸炎患者血液長(zhǎng)期處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)障礙，容易形成微血栓，進(jìn)一步加重疾病，葉九林等［19］報(bào)道，大腸濕熱證潰瘍性結(jié)腸炎患者血液呈高凝狀態(tài)，與凝血功能密切相關(guān)。潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜微血栓可引起黏膜組織因缺血壞死，促使組織潰瘍，加重結(jié)腸黏膜病變［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后FIB、PLT 水平低于對(duì)照組，而APTT 更高，提示加味葛根芩連湯能改善高凝狀態(tài)，促進(jìn)微循環(huán)，提高凝血功能。

綜上所述，加味葛根芩連湯聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)重度濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效理想，能有效緩解癥狀，保護(hù)腸黏膜，其機(jī)制可能與抑制促炎因子分泌、促進(jìn)抗炎因子分泌、激活免疫功能、改善凝血功能等有關(guān)，并可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。