謝海輝 張曙 黎建文

摘要：目的 ?評(píng)價(jià)依達(dá)拉奉對(duì)老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者外周血CXCL13水平及圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND）的影響。方法 ?選擇2016年3月～2018年3月于我院擇期行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者160例，隨機(jī)雙盲分為依達(dá)拉奉組（E組）和對(duì)照組（C組），各80例;E組于術(shù)前30 min靜脈注射依達(dá)拉奉，C組給予等量生理鹽水。比較兩組麻醉前、術(shù)中（切皮后30 min）、術(shù)后1、3、7 d血清CXCL13、IL-6濃度，術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生率，術(shù)后1個(gè)月及12個(gè)月的認(rèn)知功能。結(jié)果 ?兩組術(shù)中、術(shù)后1、3、7 d血清CXCL13、IL-6濃度均高于麻醉前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其中E組術(shù)中及術(shù)后1、3、7 d血清CXCL13、IL-6濃度均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;C組術(shù)后7 d譫妄發(fā)生率高于E組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;E組術(shù)后1、12個(gè)月 TICS-M及ADL評(píng)分均高于C組，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?老年髖關(guān)節(jié)置換患者圍術(shù)期血清CXCL13、IL-6濃度升高，依達(dá)拉奉能降低患者血清CXCL13、IL-6濃度，并能改善患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙及譫妄發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：依達(dá)拉奉;圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙;趨化因子CXC配體13;白介素-6

中圖分類號(hào)：R614 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.020

文章編號(hào)：1006-1959（2020）05-0067-04

Abstract：Objective ?To evaluate the effects of edaravone on peripheral blood CXCL13 levels and perioperative neurocognitive disorder （PND） in elderly patients undergoing hip replacement surgery. Methods ?160 elderly patients who underwent elective hip replacement surgery in our hospital from March 2016 to March 2018 were randomly and double-blindly divided into the edaravone group （group E） and the control group （group C）， each with 80 ; Group E was given intravenous edaravone 30 min before surgery， and group C was given the same amount of saline.The serum CXCL13 and IL-6 concentrations were compared before， during （30 min after skin removal）， 1，3， and 7 d after anesthesia， and the incidence of delirium was observed at 1， 3， and 7 d after surgery.Cognitive function at 1 and 12 months after surgery.Results ?The concentrations of serum CXCL13 and IL-6 in the two groups were higher than those before anesthesia during operation， 1， 3， and 7 d after operation，the difference was statistically significant （P<0.05）; the serum CXCL13 and IL-6 concentrations in group E were lower than those in group C during operation and 1， 3， and 7 d after surgery，the difference was statistically significant （P<0.05）; the incidence of delirium was higher in group C at 7 d after operation than in group E，the difference was statistically significant （P<0.05）; TICS-M and ADL at group E at 1 and 12 months after operation The scores were higher than those of group C， and the incidence of cognitive dysfunction was lower than that of group C，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?The serum CXCL13 and IL-6 concentrations of elderly hip joint replacement patients increased during perioperative period. Edaravone can reduce the serum CXCL13 and IL-6 concentrations and improve the incidence of neurocognitive disorders and delirium during perioperative period.

Key words：Edaravone;Perioperative neurocognitive disorder;Chemokine CXC ligand 13; Interleukin-6

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（perioperative neurocognitive disorders，PND）是麻醉和手術(shù)期出現(xiàn)的以記憶力、執(zhí)行能力、信息加工速度等減退為主要臨床表現(xiàn)的圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，其確切發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道[2]，手術(shù)本身可以干擾人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，啟動(dòng)體內(nèi)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，分泌大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，在PND的發(fā)病機(jī)制中起相當(dāng)重要的作用。趨化因子CX-CL13又稱B細(xì)胞趨化因子，是神經(jīng)炎性反應(yīng)中募集B細(xì)胞的主要因子，研究報(bào)道老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清趨化因子CX-CL13濃度明顯升高，且與認(rèn)知損傷密切相關(guān)[3]。依達(dá)拉奉（edaravone，ED）是一種腦保護(hù)劑，可清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制白三烯的生成，減輕細(xì)胞、組織、器官的損傷[4-6]。前期研究發(fā)現(xiàn)[7]，依達(dá)拉奉能減輕老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能損害，但樣本量較?。▋H90例）、術(shù)后觀察時(shí)間短（最長(zhǎng)48 h）。對(duì)于其能否改善老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者PND及外周血趨化因子CXCL13水平未進(jìn)行探究?；诖?，本研究采用前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證依達(dá)拉奉改善老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者PND的作用，旨在為臨床防治PND的發(fā)生提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2016年3月～2018年3月東莞市人民醫(yī)院骨科收治的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，本研究經(jīng)東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2016-76號(hào)），患者及其家屬均簽署書面同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>65歲;②擬行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表（MoCA）評(píng)分<26分;②有嚴(yán)重的視力、聽力障礙或因其他原因與訪視者無(wú)法 ?交流;③嚴(yán)重肝腎功能損傷;④神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病;⑤精神疾病;⑥惡性腫瘤;⑦過(guò)去3個(gè)月因任何原因住院;⑧酗酒;⑨濫用藥物;⑩腰硬聯(lián)合麻醉禁忌癥;〇11任何由于其他原因不適合參加。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)后未蘇醒或不能接受認(rèn)知能力測(cè)試;②中途退出研究。將研究對(duì)象按照隨機(jī)雙盲分為依達(dá)拉奉組（E組）和對(duì)照組（C組），各80例。

1.2麻醉方法 ?患者術(shù)前禁食8～10 h，禁飲4 h。入手術(shù)室后開放上肢外周靜脈，連接心電監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測(cè)NIBP、ECG、SpO2、RR。兩組患者均采用腰-硬聯(lián)合麻醉，體位為側(cè)臥位，穿刺點(diǎn)為L(zhǎng)3～4椎間隙，蛛網(wǎng)膜下腔用藥為0.5%鹽酸布比卡因（上海禾豐制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31022840，規(guī)格：25 mg/5 ml）8～15 mg，注藥時(shí)間為30 s，仰臥位后麻醉平面控制在T8～T10，麻醉平面不足時(shí)硬膜外補(bǔ)充2%利多卡因3～5 ml。麻醉平面固定后即刻至30 min，E組靜脈注射依達(dá)拉奉（江蘇先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080056，規(guī)格：50 mg/10 ml）60 mg，輸注速度200 ml/h。C組輸注等容積生理鹽水。術(shù)中維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，術(shù)后均行靜脈自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛藥物配制：芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113509，規(guī)格：0.1 mg/2 ml）10 μg/kg+氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041508，規(guī)格：50 mg/5 ml）200 mg+托烷司瓊向（江蘇先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052664，規(guī)格：5 mg/5 ml）10 mg，用生理鹽水稀釋至200 ml，背景輸注速率2 ml/h，維持VAS評(píng)分≤3分。

1.3觀察結(jié)局 ?主要終點(diǎn)：術(shù)后7 d內(nèi)譫妄（POD）發(fā)生率，術(shù)后1個(gè)月及12個(gè)月認(rèn)知功能電話問卷修訂版（TICS-M）及日常生活活動(dòng)（ADL）問卷量表評(píng)分。次要終點(diǎn)：圍術(shù)期外周血清CXCL13、IL-6濃度的變化。

1.4最小樣本量計(jì)算 ?前期研究[7]顯示，依達(dá)拉奉組術(shù)后認(rèn)知功能評(píng)分下降的發(fā)生率為11.1%，對(duì)照組術(shù)后認(rèn)知功能評(píng)分下降的發(fā)生率為28.9%。按檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，檢驗(yàn)效能1-β為0.8，組間比例為1∶1，得到樣本量為每組76例，共152例。脫失比例預(yù)估為5%，最終樣本量為160例。

1.5觀察指標(biāo) ?比較兩組一般資料（性別、年齡、教育程度、ASA分級(jí)、合并癥、術(shù)前MoCA評(píng)分、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血情況及住院時(shí)間）、術(shù)后認(rèn)知功能、神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率、術(shù)后7 d內(nèi)POD發(fā)生率及圍術(shù)期外周血清CXCL13、IL-6水平。①認(rèn)知功能測(cè)定：于術(shù)前1 d采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表（MoCA）評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能，術(shù)后1、2、3、7 d每天上午10點(diǎn)采用中文版意識(shí)模糊評(píng)估量表評(píng)估兩組患者POD發(fā)生率，并于術(shù)后1個(gè)月及12個(gè)月采用認(rèn)知功能電話問卷修訂版（TICS-M）評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能。②血清CXCL13、IL-6水平檢測(cè)：分別于麻醉前、術(shù)中（切皮后30 min）、術(shù)后1、3、7 d采集外周靜脈血3 ml，離心，取血清注入EP管中密封，-80℃冰箱保存。采用ELISA法檢測(cè)CXCL13、IL-6濃度，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ?采用SPSS 17.0軟件學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示。根據(jù)意向性治療（ITT）原則比較兩組間主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)：符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用？字2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 ?160例患者中5例術(shù)后失訪（E組2例、C組3例），3例術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥轉(zhuǎn)ICU治療（E組1例、C組2例），最終共152例患者完成本研究。兩組年齡、 體重指數(shù)、受教育程度、術(shù)前合并癥，術(shù)前MoCA評(píng)分、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但E組住院時(shí)間較C組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組TICS-M及ADL評(píng)分比較 ?術(shù)后1、12個(gè)月，E組TICS-M及ADL評(píng)分均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率比較 ?術(shù)后1個(gè)月E組發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知障礙10例（12.93%），C組18例（24.10%），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;術(shù)后12個(gè)月，E組發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知障礙4例（5.10%），C組8例（10.63%），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4兩組術(shù)后7 d內(nèi)POD發(fā)生率比較 ?術(shù)后7天，E組POD發(fā)生率為15.61%（12例），C組POD發(fā)生率為33.33%（25例），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.5兩組各時(shí)間點(diǎn)血清CXCL13、IL-6水平比較 ?兩組各時(shí)間點(diǎn)血清CXCL13、IL-6水平均較麻醉前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且E組各時(shí)間點(diǎn)血清CXCL13及IL-6水平均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3、表4。

3討論

PND是老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，研究報(bào)道老年患者非心臟手術(shù)后PND的發(fā)生率可達(dá)17%～56%[8]。PND常表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、社交能力及記憶能力減退人格改變等多個(gè)方面，根據(jù)時(shí)間的推移，它主要分為以下三種：①蘇醒期譫妄：通常發(fā)生于PACU當(dāng)中;②術(shù)后譫妄：通常發(fā)生于術(shù)后7 d內(nèi);③術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙：通常發(fā)生于術(shù)后數(shù)周至數(shù)月。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，麻醉、低氧血癥、低血壓、手術(shù)類型、麻醉方式、睡眠紊亂及炎性反應(yīng)等都可能會(huì)引發(fā)PND。對(duì)于PND的診斷，Evered L等[1]建議使用神經(jīng)認(rèn)知量表在術(shù)前、術(shù)后7 d（或出院前）、術(shù)后30 d和術(shù)后12個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，若術(shù)后30 d和術(shù)后12個(gè)月不能進(jìn)行評(píng)估，可以通過(guò)電話隨訪（TICS-M）進(jìn)行，以減少失訪率。另外，該研究還建議增加ADLs量表評(píng)估患者的日常生活活動(dòng)情況及隨訪7 d或至出院前評(píng)估POD發(fā)生情況。基于此，本研究于術(shù)后7 d內(nèi)對(duì)兩組患者POD進(jìn)行篩查，并于術(shù)后1、12個(gè)月評(píng)估患者的認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)情況。本研究結(jié)果顯示：術(shù)后7 d內(nèi)E組POD發(fā)生率低于C組，且術(shù)后1、12個(gè)月TICS-M總分及ADL評(píng)分高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外，術(shù)后1、12個(gè)月E組患者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于C組。提示依達(dá)拉奉能有效改善圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

CXCL13是趨化因子家族重要成員之一，主要由次級(jí)淋巴組織、淋巴結(jié)和樹突細(xì)胞分泌，可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后的免疫應(yīng)答。當(dāng)CXCL13與B細(xì)胞表面的相應(yīng)受體CXCR5特異性結(jié)合后調(diào)節(jié)B細(xì)胞的定向趨化，可選擇性破壞血腦屏障，免疫活性細(xì)胞靶向性地到達(dá)髓鞘，產(chǎn)生免疫攻擊，釋放細(xì)胞因子引起髓鞘破壞，髓鞘的喪失及B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫導(dǎo)致了不可逆的軸索損害，引起神經(jīng)功能障礙。在很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫或炎癥相關(guān)疾病患者的腦脊液及血漿中，趨化因子CXCL13濃度明顯升高，提示 CXCL13是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)指標(biāo)[9，10]。Li R等[11]報(bào)道了癲癇患者血清及腦脊液中CXCL13濃度明顯升高，是參與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的重要因子。IL-6由激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌，在機(jī)體免疫防御和炎癥反應(yīng)中起著重要的作用，是一種主要的急性相反應(yīng)促炎因子，可作為組織損傷的早期敏感指標(biāo)，血漿中IL-6的水平可敏感地反映組織的損傷程度。相關(guān)研究顯示，IL-6的表達(dá)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥呈正相關(guān)[12，13]。本研究結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)兩組患者血清CXCL13及IL-6濃度均升高，且E組低于C組，說(shuō)明依達(dá)拉奉能降低血清CXCL13、IL-6濃度，抑制圍術(shù)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而有效改善圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能。其機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：①抗炎作用：依達(dá)拉奉通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)控炎性細(xì)胞因子的釋放，下調(diào)促炎癥細(xì)胞因子和上調(diào)抑炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低了海馬中的炎性蛋白表達(dá)水平（HMGB1、nNOS、iNOS和eNOS）[14]，降低在炎性環(huán)境下增加的CXCL13的免疫應(yīng)答。②抗氧化作用：依達(dá)拉奉對(duì)血腦屏障的通透性高達(dá)60%，可抑制ROS的產(chǎn)生，減少炎癥遞質(zhì)白三烯的生成，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，減輕ROS對(duì)細(xì)胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷，對(duì)抗細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞）的過(guò)氧化作用，減輕了Ca2+誘導(dǎo)的腦線粒體腫脹，從而減輕腦水腫和腦組織損傷[15]。③對(duì)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用：依達(dá)拉奉通過(guò)抑制白介素1β誘導(dǎo)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的形成，減輕對(duì)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[16]。 另外，依達(dá)拉奉通過(guò)抑制5-lox激活，維持線粒體的超微結(jié)構(gòu)和整合功能，起到保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受缺血缺氧損傷的作用[17]。

本研究的不足之處：對(duì)于術(shù)后1、12個(gè)月TICS-M診斷為術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙患者，沒有根據(jù)美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版（DSM-5）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步診斷為術(shù)后輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙（Mild NCD）或者術(shù)后重度神經(jīng)認(rèn)知障礙（Major NCD）。在后續(xù)的研究中，將進(jìn)一步細(xì)分患者認(rèn)知障礙等級(jí)，完善相關(guān)研究。

綜上所述，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍術(shù)期血清CXCL13、IL-6濃度升高，依達(dá)拉奉能降低患者血清CXCL13、IL-6濃度，并能改善患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能。

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收稿日期：2020-01-03;修回日期：2020-01-13

編輯/成森