肖應(yīng)梅 江濤

摘要：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）是一組自身免疫性系統(tǒng)性疾病，累及全身多個(gè)臟器，腎臟為其最常受累的器官，肺部受累在AAV中也非常常見，但是目前AAV患者肺受累的具體機(jī)制尚未明確。本文就AAV肺受累的機(jī)制、臨床特征、肺功能檢查、肺部影像學(xué)表現(xiàn)、臨床治療作一綜述，旨在提高臨床對ANCA相關(guān)性肺受累的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎;間質(zhì)性肺病;彌漫性肺泡出血;肉芽腫性改變

中圖分類號：R593.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.011

文章編號：1006-1959（2020）05-0033-04

Abstract：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA） -associated vasculitis （AAV） is a group of autoimmune systemic diseases that affect multiple organs throughout the body. The kidney is the most commonly affected organ， and it is also very common in AAV， but the specific mechanism of lung involvement in AAV patients has not yet been clarified. This article reviews the mechanism， clinical features， pulmonary function tests， pulmonary imaging findings， and clinical treatment of AAV lung involvement， with the aim of improving clinical understanding of ANCA-related lung involvement.

Key words：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis;Interstitial lung disease;Diffuse alveolar hemorrhage;Granulomatous changes

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）的病理特征為小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA），我國AAV以MPA為主，約占80%，GPA約占20%，EGPA相對少見。因肺部存在豐富的血管網(wǎng)成為血管炎常見的受累器官，在MPA中約有30%的患者可出現(xiàn)肺部受累，GPA中肺部受累的比例可達(dá)87%，且其對疾病的預(yù)后有不良影響[1]。目前仍采取隨訪AAV患者的呼吸道癥狀及胸部影像學(xué)表現(xiàn)來明確患者肺部受累情況，隨著對AAV患者的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肺受累可作為AAV患者的首要或唯一表現(xiàn)，甚至有些患者早期僅為ANCA陽性的肺部受損，無法達(dá)到AAV診斷標(biāo)準(zhǔn)，在后期隨訪中才進(jìn)展成為AAV[2，3]。另一方面，各種類型的AAV患者肺受累表現(xiàn)各異：病理上，MPA多表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管炎;GPA多表現(xiàn)為上、下呼吸道壞死性肉芽腫;EGPA特征性表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多的系統(tǒng)性血管炎[4];臨床上常表現(xiàn)為彌漫性肺泡出血（DAH）、肉芽腫性改變、間質(zhì)性肺疾?。↖LD）三種形式[5]。因其非特異性、多形性導(dǎo)致臨床診斷較為困難，故本文從AAV的發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、患者肺功能和影像學(xué)表現(xiàn)以及治療等方面進(jìn)行綜述，旨在提高臨床對AAV的認(rèn)識(shí)。

1發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)有研究表明，與大多自身免疫系統(tǒng)疾病一樣，AAV發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，環(huán)境因素、遺傳傾向、免疫應(yīng)答等均參與其中。AAV引起肺部受累的機(jī)制主要包括以下幾方面：①AAV導(dǎo)致彌漫性肺泡出血主要是因?yàn)槊?xì)血管炎破壞了肺泡-毛細(xì)血管界面的完整性，肺內(nèi)皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞受損，紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔導(dǎo)致，其多見于MPA、GPA[6]。②AAV導(dǎo)致肺部肉芽腫性改變主要有以下2種假說：〇a其他肉芽腫性疾病：在AAV中機(jī)體可通過蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）引起抗原抗體特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致肉芽腫形成。〇b有研究認(rèn)為[7]，AAV患者的肺部肉芽腫性改變是一種與抗原反應(yīng)無關(guān)的先天性反應(yīng)，位于下呼吸道的血管外的中性粒細(xì)胞與肺間質(zhì)的ANCA作用，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化，引起局部炎癥、纖維蛋白樣壞死，這種急性損傷又導(dǎo)致了大量單核細(xì)胞聚集在壞死區(qū)域，最終轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，被修復(fù)組織和纖維組織替代形成肉芽腫。③AAV導(dǎo)致肺間質(zhì)病變機(jī)制現(xiàn)由以下3種假說構(gòu)成：〇a反復(fù)發(fā)作的肺泡出血以及肺泡細(xì)胞自我修復(fù)最終導(dǎo)致肺纖維化[8]。〇b多種因子、細(xì)胞參與的反應(yīng)：如ANCA，尤其是MPO-ANCA在肺受累中扮演了一個(gè)重要的角色[1]，其可激活中性粒細(xì)胞，激活的中性粒細(xì)胞一方面導(dǎo)致包括次氯酸在內(nèi)的氧化物產(chǎn)生，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖[8]，在局部釋放大白水解酶導(dǎo)致肺損害。另一方面，中性粒細(xì)胞受到刺激活化后可釋放中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)（NETs），其是活化的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放到胞外的一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[9-11]，參與了AAV的發(fā)病過程[12-14]，在AAV肺受累中，NETs可通過產(chǎn)生PR3-ANCA和MPO-ANCA作為先天免疫和后天免疫間的橋梁直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[15，16]，激活補(bǔ)體旁路等途徑[17]激活肺成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其分化為肌成纖維細(xì)胞的能力，最終導(dǎo)致肺纖維化。補(bǔ)體旁路途徑產(chǎn)生的C5a與中性粒細(xì)胞表面的C5a受體結(jié)合，可能通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒加重肺部炎癥反應(yīng)[18]。嗜酸性粒細(xì)胞也參與其中[19]，Travis WD等[20]研究報(bào)道了在伴有廣泛肺纖維化的AAV患者中，肺組織嗜酸性粒細(xì)胞增。這可能與組織修復(fù)過程中有由嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)因子有關(guān)，如白細(xì)胞介素-4（IL4）、白細(xì)胞介素5（IL5）。嗜酸性粒細(xì)胞還可以分泌生長轉(zhuǎn)化因子β[21]，也是肺纖維化的重要因素。除此之外，如血清中天麻素C被證實(shí)與AAV患者肺纖維化有關(guān)[22]、CCL-18可增加肺纖維化的Ⅰ型膠原參與AAV肺受累[23]。③基于ILD可作為AAV的首發(fā)癥狀，有研究提出了另一種假設(shè)[24]：已存在的肺纖維化刺激了ANCA的產(chǎn)生，引起免疫應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致了AAV的發(fā)生。

2臨床表現(xiàn)

AAV患者肺受累臨床表現(xiàn)無特異性，可出現(xiàn)急性病程，在短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、大咯血，主要是由毛細(xì)血管炎引起的彌漫性肺泡出血。實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)血紅蛋白進(jìn)行性下降以及無法糾正的呼吸衰竭[25]。需注意的是，AAV肺受累患者可出現(xiàn)亞臨床肺泡出血，患者可無呼吸道癥狀，但在氣管鏡灌洗液中可發(fā)現(xiàn)慢性肺泡出血的標(biāo)志物——含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞[26]，其含量較其他結(jié)締組織疾病增高已得到證實(shí)。AAV也可以表現(xiàn)為慢性病程，一般為干咳、咳痰、進(jìn)行性呼吸困難、反復(fù)發(fā)作性喘息等非特異性癥狀，常被誤診為哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等，這也是臨床患者誤診、延遲診斷的主要原因。有部分患者甚至可無呼吸道癥狀，僅表現(xiàn)為肺外癥狀，如發(fā)熱、消瘦、水腫、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛、皮膚受累、周圍神經(jīng)病變、肢體麻木、乏力等，這種情況多見于GPA[3]，患者表現(xiàn)為單純肺外癥狀，僅在影像學(xué)上有所表現(xiàn)。

3肺功能

AAV肺受累患者推薦行肺功能檢查，包括用力肺活量（FVC）、第一秒呼氣量（FEV1）及彌散功能（DLCO）。針對懷疑有彌漫性肺泡出血者推薦行呼出氣一氧化氮測定（FENO）。AAV患者的肺功能因疾病的類型、病程影響表現(xiàn)有所不同：①在間質(zhì)性肺病或肉芽腫性改變的患者中，約有60%的患者肺功能與結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺病類似，主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙。但有調(diào)查顯示[24]，約有1/3的患者合并阻塞性通氣功能障礙，1/2患者的彌散功能下降。②在彌漫性肺泡出血者中，若行彌散功能檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)其與AAV導(dǎo)致的間質(zhì)性肺病相反，DLCO是增高的，另一項(xiàng)特異性指標(biāo)為FENO，當(dāng)血液進(jìn)入肺泡時(shí)，呼出的NO減少，但當(dāng)進(jìn)入肺泡的紅細(xì)胞開始分解時(shí)NO會(huì)增加[5]。

4肺部影像學(xué)

MPA患者胸部影像學(xué)主要包括實(shí)質(zhì)性及間質(zhì)型兩種表現(xiàn)，實(shí)質(zhì)型主要表現(xiàn)為雙肺彌漫磨玻璃影，彌漫肺泡滲出改變;間質(zhì)型表現(xiàn)主要為纖維條索影、網(wǎng)格影、蜂窩影，可伴有胸膜增厚、胸腔積液或支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，結(jié)節(jié)狀葉間胸膜增厚為本病特征性影像學(xué)表現(xiàn)。EGPA患者胸部影像學(xué)常見斑片影、磨玻璃影、肺不張、縱膈淋巴結(jié)腫大、胸膜增厚及胸腔積液等，病變多為游走性，激素治療后可短時(shí)間內(nèi)改善。GPA患者胸部影像學(xué)包括結(jié)節(jié)樣和肺炎樣改變，結(jié)節(jié)多不規(guī)則，大小不一，最大直徑可超過5 cm，大結(jié)節(jié)中央常出現(xiàn)不規(guī)則厚壁空洞，伴或不伴氣-液平，小結(jié)節(jié)密度相對均勻;肺炎樣改變則指雙肺出現(xiàn)不均勻斑片影、實(shí)變及蜂窩肺改變[27]。

研究發(fā)現(xiàn)[28]，胸部高分辨率CT （HRCT）對表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病的AAV肺受累者更有價(jià)值，HRCT上其可表現(xiàn)為磨玻璃影，網(wǎng)格狀影，小葉間隔增厚，實(shí)變和蜂窩肺等，其中最常見類型為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）和非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）[1]。UIP更常見于MPO-ANCA陽性者，最常見的表現(xiàn)為網(wǎng)格狀、蜂窩肺，多位于雙肺基底部及胸膜下。NSIP最常表現(xiàn)為成片狀的磨玻璃樣改變，尤以胸膜下區(qū)域明顯，有時(shí)還可見到小片實(shí)變及不規(guī)則線狀影、支氣管血管紋理增厚及牽引性支氣管擴(kuò)張[29]。若以肉芽腫性改變?yōu)橹?，其胸部影像學(xué)多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，多位于胸膜下，為不規(guī)則薄壁，當(dāng)其直徑大于2 cm時(shí)可出現(xiàn)空洞[8]。若患者出現(xiàn)彌漫性肺泡出血，在急性期時(shí)以磨玻璃狀高密度影為主要表現(xiàn)，無明顯的小葉間隔增厚;亞急性期（48 h）內(nèi)磨玻璃持續(xù)存在，開始出現(xiàn)小葉間隔及小葉內(nèi)間質(zhì)增厚，可出現(xiàn)“碎石征”;慢性期或復(fù)發(fā)者主要表現(xiàn)為纖維化。也有研究表明[30]，彌漫性肺泡出血可表現(xiàn)為磨玻璃影、斑片滲出影、實(shí)變影，沿支氣管束分布，也可呈以肺門為中心向外分布的蝶翼狀大片實(shí)變或膜玻璃影，類似肺水腫表現(xiàn)。除此之外，還可表現(xiàn)為胸腔積液、紋理增多、氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張、淋巴結(jié)腫大等非特異性表現(xiàn)。

5治療

目前臨床上對AAV肺部受累的治療仍無統(tǒng)一共識(shí)，主要是針對AAV本病的治療，以大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主[5]。一般在誘導(dǎo)緩解期推薦使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。近年來，生物制劑正在逐漸成為難治性AAV的潛在療法。利妥昔單抗是最早用于治療難治性AAV的一種生物制劑，研究表明[31，32]，針對彌漫性肺泡出血或間質(zhì)性肺病者，特別是針對彌漫性肺泡出血者，利妥昔單抗可用于誘導(dǎo)緩解，比使用環(huán)磷酰胺的患者誘導(dǎo)緩解效果更好，且兩者副作用基本相當(dāng)，利妥昔單抗不會(huì)引起生育器官毒性及腫瘤發(fā)生。除利妥昔單抗外，還有多種生物靶向藥物在逐漸的被試用于臨床研究，如T細(xì)胞靶向藥物阿巴西普、阿侖單抗、白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體抑制劑托珠單抗、TNF-α拮抗劑等[33]。對AAV發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞或細(xì)胞因子進(jìn)行特異性阻斷的藥物被稱為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRMs），2017年12月美國FDA批準(zhǔn)美泊利單抗用于治療成人EGPA，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療EGPA的抗白介素-5的特效藥物[34，35]。針對嚴(yán)重肺泡出血所致需機(jī)械通氣者，血漿置換也是一種治療方式[32]。而對于結(jié)節(jié)型，目前關(guān)于誘導(dǎo)緩解的最佳選擇是利妥昔單抗還是環(huán)磷酰胺現(xiàn)仍存在爭議[36]。需要說明的是，活動(dòng)期AAV在誘導(dǎo)緩解后停止治療可能會(huì)導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)加重，因此需要長期的維持緩解治療，目前廣泛應(yīng)用于臨床的維持性藥物為硫唑嘌呤。近期有研究表明使用利妥昔單抗可能會(huì)取得更好的效果，但其維持長期治療的作用仍有待驗(yàn)證[9]。針對AAV導(dǎo)致的肺纖維化，抗纖維化治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。有研究顯示[37]，吡非尼酮作為一種具有抗炎和抗纖維化作用的口服吡啶似乎可以減緩AAV的進(jìn)展?？傮w來說，對于以肺部損傷為首要表現(xiàn)的AAV患者，采取何時(shí)治療方式、何時(shí)開始治療、如何隨訪等均需要大樣本的前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證。

6總結(jié)

AAV是一組異質(zhì)性疾病，主要累及小至中等血管，具有一些相同臨床、病理、實(shí)驗(yàn)室特征的血管炎，肺部因血管網(wǎng)豐富成為最常見的受累器官，臨床發(fā)病率高，是AAV不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。目前針對AAV的發(fā)病機(jī)制、相關(guān)檢查及治療尚無統(tǒng)一規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，本文初步總結(jié)了近年來相關(guān)報(bào)道對AAV的認(rèn)識(shí)以及診治方式，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識(shí)，以便后期前瞻性研究的開展。

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收稿日期：2019-12-07;修回日期：2019-12-23

編輯/王朵梅