王俏俏，王蘋莉，陳雪靜

（溫州市中西醫(yī)結合醫(yī)院，浙江 溫州 325035）

原發(fā)性高血壓多因遺傳和環(huán)境因素導致，病因復雜，治療難度大。目前，臨床應用較為廣泛的降壓藥物是左旋氨氯地平[1]，但其研究僅局限于臨床降壓效果，而對靶器官和血管的保護作用尚缺乏深入研究。因此，研究左旋氨氯地平保護高血壓患者受損血管內皮的機制以及評價藥效有利于臨床正確、安全用藥。

1 材料與方法

1.1 材料 選擇原發(fā)性高血壓大鼠20只（溫州醫(yī)科大學實驗動物中心提供，合格證號：SYXK（浙）-20180013），雌雄不限，體質量 200～220g，周齡 8～11周；左旋氨氯地平由先聲藥業(yè)有限公司提供；Powerlab生物信號采集與分析系統(tǒng)采用澳大利亞AD Istrument；BP-6無創(chuàng)血壓測量系統(tǒng)由成都泰盟科技有限公司提供。

1.2 方法 20只大鼠隨機分為高血血壓組和氨氯地平組，每組10只，高血壓組給予安慰劑治療，氨氯地平組給予左旋氨氯平治療，采用2mg/（kg·d）溶于2mL生理鹽水灌胃法給藥。同時選擇同周齡健康大鼠10只作為正常組。三組在用藥前和用藥后4、8、12周采用尾動脈測壓法測定各組大鼠血壓。取出心臟，沿室間隔剪開左右心室，以濾紙吸干水分后分別稱量左心室質量，計算左室質量（LVW）/體質量（BW），表示左室肥厚程度。末次給藥24小時后用20%的烏拉坦（1.5mg/kg）麻醉，腹主動脈采血，檢測血清NO、內皮素（ET）及超氧化物歧化酶（SOD）水平；用Powerlab信號采集與分析系統(tǒng)記錄0、4、8、12 周心率（HR）、左室收縮壓（LVSP）、左室舒張期末壓（LVEDP）和左室內壓最大變化速率（±dp/dtmax）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用 t檢驗。

2 結果

2.1 左室肥厚 與正常組比較，高血壓組和氨氯地平組BW、LVW、LVW/BW均明顯上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。用藥后，氨氯地平組LVW和LVW/BW較高血壓組均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 詳見表 1。

表1 各組大鼠左心室肥厚比較（±s）

表1 各組大鼠左心室肥厚比較（±s）

與高血壓組比較*P＜0.05；與正常組比較#P＜0.05

組別 n L V W（m g） B W（g） L V W/B W（m g/g）正常組 1 0 7 1 5.6 3±4 8.6 2 2 8 9.6 7±7.5 2 2.2 1±0.2 1高血壓組 1 0 9 4 5.7 2±2 3.4 9# 3 2 0.6 7±6.4 8# 2.9 6±0.3 2#氨氯地平組 1 0 8 2 1.6 4±2 1.7 3*#3 1 4.5 3±6.5 2# 2.4 5±0.1 3*#

2.2 血壓 用藥后，氨氯地平組收縮壓低于高血壓組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表 2。與正常組比較，高血壓組的 HR、LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax明顯升高，+dp/dtmax/LVSP與-dp/dtmax/LVSP明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與高血壓組比較， 氨氯地平組 HR、LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax降低，+dp/dtmax/LVSP與-dp/dtmax/LVSP明顯升高（P＜0.05）；但各指標與正常組比較均上升，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明左旋氨氯可以改善高血壓，但未能使其恢復到正常水平。詳見表3。

表2 各組大鼠不同時間心臟收縮壓比較（±s，mmHg）

表2 各組大鼠不同時間心臟收縮壓比較（±s，mmHg）

與高血壓組比較*P＜0.05；與正常組比較#P＜0.05

組別 n 0周 4周 8周 12周正常組 10 105.73±7.67 103.67±5.56 100.89±4.87 106.88±7.42高血壓組 10 194.78±17.78# 193.67±16.46# 195.52±18.63# 200.72±17.53#氨氯地平組 10 195.65±11.52# 152.67±11.74*# 153.89±10.52*# 146.65±8.62*#

表3 各組大鼠左心室收縮舒張指標比較（±s）

表3 各組大鼠左心室收縮舒張指標比較（±s）

與高血壓組比較*P＜0.05；與正常組比較#P＜0.05

組別 n H R（b p m）L V S P（m m H g）L V E D P（m m H g）+d p/d t max（m m H g/s）+d p/d t max/L V S P（1/s）-d p/d t max（m m H g/s）-d p/d t max/L V S P（1/s）正常組 1 0 3 9 7.5 6±1 1.6 7 1 0 7.0 3±1 2.5 4 0.3 8±3.6 2 7 8 4 2.4 5±7 5 2.6 7 7 4.7 6±8.6 3 6 0 7 3.6 3±7 8 9.6 4 5 6.8 3±8.8 4高血壓組 1 0 4 2 3.6 4±1 4.6 2# 1 9 2.5 4±1 0.5 6# 1.6 3±2.6 4#1 0 7 8 4.2 8±1 4 2 1.6 4# 5 4.4 2±7.5 9# 7 6 4 8.7 4±8 8 5.7 8# 4 0.6 4±5.7 4#氨氯地平組 1 0 4 0 5.6 5±1 6.6 9*#1 5 3.6 2±1 0.5 2*# 1.1 9±1.6 5*#9 6 7 4.6 3±1 1 2 7.6 3*# 6 1.3 2±7.2 2*# 7 3 2 6.6 4±7 6 5.9 4*# 4 7.8 6±5.3 2*#

2.3 血管內皮功能 高血壓組血清NO、SOD水平明顯低于正常組，血漿ET水平高于正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），經左旋氨氯地平治療后高血壓大鼠血清NO、SOD水平有所升高，血漿ET水平有所降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 各組大鼠血NO、SOD及ET水平比較（±s）

表4 各組大鼠血NO、SOD及ET水平比較（±s）

與高血壓組比較*P＜0.05；與正常組比較#P＜0.05

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3 討論

左旋氨氯地平可以通過抑制L型鈣離子通道進而減少鈣離子向動脈壁和心肌細胞的內流[2]，從而使平滑肌細胞松弛，血管舒張，血壓降低[3]。既往有研究證實，±dp/dtmax與左室內壓密切相關[4]，因此，本文分別用+dp/dtmax/LVSP和-dp/dtmax/LVSP來表示左室收縮舒張功能。研究提示，應用左旋氨氯地平可以顯著降低收縮壓（P＜0.05），改善由高血壓引起的左心室增厚，抑制左心室收縮障礙。

一般情況下，高血壓并發(fā)的大多數心血管疾病都是由內皮功能障礙引起的，如動脈粥樣硬化性心臟病、心律失常、房顫等。高血壓可增加血液對血管內皮的剪切力、導致內皮功能損傷[5]。內皮功能損傷可致血管重塑，加劇高血壓的發(fā)生發(fā)展。另外，血管內表層破損會釋放一系列粘附因子引起脂質、血小板、促纖維化因子的聚集，進而導致血管穩(wěn)態(tài)失調、血管收縮、產生促炎反應和促血栓反應，從而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生[6]。同時，內皮功能受損還可抑制血管舒張因子的釋放，導致血管內平滑肌痙攣，加劇其增殖和遷移，進而增加高血壓所引發(fā)的血管緊張[7]。有研究顯示，心血管疾病發(fā)生率降低不僅與血壓的下降有關，也可能與降壓藥潛在保護血管的功能有關。近年研究[8]發(fā)現，高血壓所導致的血管內皮功能損傷主要是由于氧化應激反應以及炎癥反應的激活所引發(fā)的一氧化氮生物利用率下降。本組結果提示，高血壓組血清NO、SOD水平明顯低于正常組，血漿ET水平高于正常組，經左旋氨氯地平治療后高血壓大鼠的血清NO、SOD水平升高，血漿ET水平降低（P＜0.05），證明了左旋氨氯地平可以在降低血壓的同時促進eNOS的產生，從而使NO的利用率增加，進而改善內皮功能[9]。由高血壓動物的淋巴結分離出的免疫細胞可以通過T淋巴細胞釋放IL-6、IL-10、TNF-α等引起慢性炎癥反應誘導ROS分泌增加[10]，進而降低NO的利用率使氧化應激反應升高，從而使正常受試者的血壓升高[11]，而左旋氨氯地平可以通過MAPK通路降低患者iNOS、NADPH、VCAM-1的表達，抑制氧化應激反應來改善高血壓導致的內皮功能損傷[12]；同時，左旋氨氯地平還可以通過NF-κB（p65）通路抑制VCAM-1的表達從而影響ROS的生成[13]。

大量研究證實，左旋氨氯地平改善內皮功能；可抑制左心室增厚，具有較好的降壓效果，并可同時具有藥代動力學穩(wěn)定、個體變異較低以及半衰期較長等特點[2]，在臨床中被廣泛使用。