高素穎，冀瑞俊，顏應(yīng)琳，于凱，王擁軍，李芳，朱東磊

急性腦梗死是由急性腦血管循環(huán)障礙導(dǎo)致的腦功能缺損癥狀，具有高死亡率、高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和生命安全，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。近年來，隨著人們物質(zhì)生活和飲食結(jié)構(gòu)的變化，以及人口老齡化趨勢的影響，腦血管疾病在我國的發(fā)病率逐年增高，其病死率排在疾病死亡的首位，高于腫瘤的死亡率[1]，使卒中防治工作日趨嚴(yán)峻。研究表明，動脈粥樣硬化是急性腦梗死的病理基礎(chǔ)，在動脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展過程中，免疫、炎性反應(yīng)等因素起著十分重要的作用[2-4]。及早評估神經(jīng)功能缺損程度對臨床制訂有針對性的干預(yù)方案、提高患者發(fā)病后臨床療效及改善預(yù)后，有重要意義[5]。因此，盡可能發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，并在腦梗死早期采取合適的干預(yù)措施十分重要。本研究對河北省任丘康濟(jì)新圖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者進(jìn)行回顧性研究，探討血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、胱抑素C（cystatin-C，Cys-C）與急性腦梗死患者NIHSS評分的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 回顧性納入2014年1月-2018年11月于河北省任丘康濟(jì)新圖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②發(fā)病7 d以內(nèi)；③腦梗死符合《中國急性缺血性腦血卒中診治指南2014》修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重意識障礙、精神癥狀、失語及聽力損害等不能配合檢查者；②既往有精神及心理疾病史；③出血性腦血管??；④合并慢性消耗性疾病、惡性腫瘤、甲亢或血液系統(tǒng)疾病；⑤有自身免疫系統(tǒng)疾病；⑥病例資料不完整，未進(jìn)行Hcy、FIB、Cys-C檢查。

1．2 資料收集及評定 收集河北省任丘康濟(jì)新圖醫(yī)院卒中數(shù)據(jù)庫登記的患者臨床資料，包括一般資料（年齡、性別），體格檢查（腰圍、收縮壓、舒張壓），既往史（吸煙、飲酒、卒中史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、抗血小板藥物使用、心房顫動史、周圍動脈疾病、頸動脈狹窄），實(shí)驗(yàn)室檢查（空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、FIB、Cys-C），入院NIHSS評分。

卒中史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、抗血小板藥物使用、心房顫動史、周圍動脈疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往被診斷或目前正在接受相關(guān)藥物治療。吸煙：到目前為止，累計(jì)吸煙≥100支，且目前仍然吸煙。過量飲酒：在過去30 d內(nèi)，每日飲酒總量＞5個標(biāo)準(zhǔn)單位（女性為4個標(biāo)準(zhǔn)單位）。

所有入選者均在住院第2日晨起采集空腹靜脈血標(biāo)本6 mL，采用奧林帕斯400全自動生化檢測儀，測定空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿酸、Hcy及Cys-C；采用賽科希德SF-8000測定FIB，嚴(yán)格遵循試劑盒操作說明書進(jìn)行檢查。

依據(jù)入院時(shí)NIHSS評分分為輕型組（NIHSS評分＜7分）、中型組（7分≤NIHSS評分＜15分）及重型組（NIHSS評分≥15分）[7]。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步采用卡方分割法進(jìn)行兩兩比較；呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，對整體有差異的資料進(jìn)一步兩兩比較，分析兩組間差異。三組血清Hcy、FIB、Cys-C水平與NIHSS評分的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。多組間整體比較，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩兩比較時(shí)進(jìn)行alpha校正，P＜0．017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入4468例患者，年齡范圍為22～98歲，中位年齡65．00（65．00～72．00）歲，男性2765例（61．88%），女性1703例（38．12%）。輕型組3943例（88．25%），中型組441例（9．87%），重型組84例（1．88%）。

2．1 三組基線資料比較 三組間年齡、男性比例、腰圍，吸煙、過量飲酒、卒中史、冠心病史、心房顫動史及頸動脈狹窄的患者比例，以及收縮壓、舒張壓、空腹血糖、LDL-C、TG及尿酸水平，整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見表1。

2．2 三組血清Hcy、FIB、Cys-C水平的比較 三組間入院時(shí)血清Hcy、FIB、Cys-C水平，整體差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。進(jìn)一步兩兩比較，輕型組與中型組Hcy（P=0．007）、FIB（P=0．003）、Cys-C（P=0．011）水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；輕型組與重型組Hcy（P=＜0．001）、FIB（P＜0．001）、Cys-C（P=0．010）水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中型組與重型組Hcy（P=0．002）、FIB（P=0．013）水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Cys-C（P=0．298）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2．3 血清Hcy、FIB、Cys-C水平與NIHSS評分的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清Hcy（r=0．770，P＜0．001）、FIB（r=0．440，P=0．003）、Cys-C（r=0．580，P＜0．001）水平與NIHSS評分與呈正相關(guān)。

3 討論

急性腦梗死重要的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化是一種炎性反應(yīng)。既往研究表明，炎癥因子在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展過程中起著非常重要的作用，而Hcy、FIB、Cys-C均為動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[8-11]。

Hcy作為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，已被多項(xiàng)研究證實(shí)與卒中的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)[12-14]。究其原因，可能與血清Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加血小板聚集、降低一氧化氮利用率、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、破壞血管內(nèi)膜相關(guān)[15-17]，影響組織型纖溶酶原激活物的結(jié)合，從而促進(jìn)血栓形成，在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。本研究中，重型組血清Hcy水平高于中型組，中型組高于輕型組，且相關(guān)分析顯示Hcy水平與NIHSS評分正相關(guān)，提示Hcy在一定程度上反應(yīng)腦梗死的嚴(yán)重程度，及時(shí)檢測血清Hcy水平對急性腦梗死的治療有一定的臨床指導(dǎo)作用。

Cys-C是Anastasi等[18]在1983年首次從雞蛋清中分離出高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后正式命名為Cys-C。Cys-C通過對基質(zhì)金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，在降解細(xì)胞外基質(zhì)和重構(gòu)血管壁的過程中起重要作用[19-20]。還可通過影響中性粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能而參與炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生進(jìn)展的重要促進(jìn)因素[9-10，21]。本結(jié)果顯示，重型組血清Cys-C水平高于中型組，中型組高于輕型組，相關(guān)分析顯示Cys-C水平與NIHSS評分正相關(guān)，提示血清Cys-C可能是有價(jià)值的急性腦梗死病情監(jiān)測的因子。

FIB被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[22-23]。目前認(rèn)為，纖維蛋白原水平升高導(dǎo)致腦血管病發(fā)病的機(jī)制可能與以下兩方面有關(guān)：①FIB參與動脈粥樣硬化形成的全過程，不僅使內(nèi)皮細(xì)胞遷移、變形，還能使平滑肌細(xì)胞增生肥大；②FIB是血液凝固系統(tǒng)的重要因子，也是血小板聚集的輔助因子，F(xiàn)IB水平升高促進(jìn)了局部血栓的形成。胡波等[24]研究顯示腦梗死患者FIB水平明顯升高，病情越重，F(xiàn)IB水平越高，預(yù)后越差。顏昌云等[25]研究發(fā)現(xiàn)，輕度、中度、重度神經(jīng)功能障礙患者FIB水平依次升高，F(xiàn)IB水平與神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān)，提示FIB水平可以客觀地反映腦梗死的嚴(yán)重程度。本研究顯示，隨著NIHSS評分分值增加，F(xiàn)IB水平增高，與上述研究結(jié)果一致，對評估急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度具有重要作用。

表1 三組患者基線資料

綜上所述，急性腦梗死患者血清Hcy、FIB、Cys-C水平與NIHSS評分呈正相關(guān)，其水平在一定程度上反應(yīng)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的程度，關(guān)注血清Hcy、FIB、Cys-C水平對急性腦梗死患者臨床治療及預(yù)后評估有一定指導(dǎo)作用。本研究尚存在不足之處：本研究為回顧性研究，較前瞻性研究缺乏更明確的因果關(guān)系；此外，未對腦梗死進(jìn)行分型，尤其是動脈硬化性和心源性機(jī)制不同，可能對結(jié)果有一定的影響。未來還需開展更多的前瞻性研究，進(jìn)一步探討Hcy、FIB、Cys-C在卒中發(fā)病過程中的具體病理生理機(jī)制，針對卒中一級預(yù)防以及卒中發(fā)生后的快速治療提供依據(jù)，以期更好地預(yù)防和控制急性卒中發(fā)生，降低卒中發(fā)生率以及改善卒中患者預(yù)后。