曹宇澤，趙久良，周立新，倪俊

腦小血管病是一種常見的年齡相關疾病，影像學表現(xiàn)包括近期皮質下小梗死、腔隙、白質高信號、擴大的血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮等。其病因機制多樣，包括高血壓小動脈硬化、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦小血管病等，這種病因和臨床表現(xiàn)的異質性限制了臨床研究及治療的進展。目前為止，針對腦小血管病二級預防研究僅皮質下小卒中的二級預防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）一項大型研究對小動脈病變相關卒中的二級預防進行了探索，其他研究多是亞組分析。因此，腦小血管病的臨床治療和預防尚存在較大挑戰(zhàn)。與此同時，臨床上同一個患者存在多重病因或誘因時，需要進行綜合評估，及時識別可控制因素，對于制訂合理的治療策略非常重要。本文報告一例反復卒中發(fā)作的腦小血管病患者的診治經過和預后，為這一類患者的個體化臨床診療提供參考。

1 病例介紹

圖1 2013年1月發(fā)病時頭顱CT圖像

圖2 2017年11月發(fā)病時頭顱MRI圖像

患者女性，57歲，主因“反復肢體無力5年”就診。2013年1月，無明顯誘因突發(fā)左側肢體無力，外院頭顱CT示右側外囊高信號，提示急性腦出血（圖1），診斷考慮高血壓相關腦出血，經治療后肢體無力癥狀好轉出院，未遺留后遺癥，長期口服降血壓治療，血壓控制尚可。2017年11月，無誘因再次突發(fā)右側肢體無力，外院頭MRI示左側半卵圓中心急性腦梗死，同期頭MRA檢查未見明顯顱內血管狹窄（圖2）；頸動脈彩超：早期動脈粥樣硬化改變；超聲心動圖：左室舒張功能減低；TCD發(fā)泡試驗：未見明顯異常。外院開始給予口服阿司匹林、他汀類藥物、降壓治療，癥狀逐漸穩(wěn)定好轉，并長期規(guī)范卒中二級預防治療。2018年6月，患者再次突發(fā)構音不清、流涎，外院頭CT/MRI提示：左側腦橋急性單發(fā)梗死，同時期MRI發(fā)現(xiàn)左側基底節(jié)亞急性期腦出血（無相關臨床癥狀）（圖3）、多發(fā)腔隙及白質高信號，繼續(xù)口服上述藥物治療，臨床癥狀逐漸好轉，遺留舌頭發(fā)僵，偶有飲水嗆咳，肢體功能基本恢復正常，繼續(xù)規(guī)范化卒中二級預防，為進一步診治來到本院門診就診。

既往史：高血壓病，血壓控制欠佳。否認糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒史等。否認毒物、毒品接觸史，否認家族史。

門診查體：神志清楚，構音不清。伸舌左偏，余顱神經陰性，四肢肌力V級，肌張力正常，腱反射對稱活躍，雙側病理征（+），感覺查體無明顯異常。診斷考慮腦血管病，復發(fā)性腦梗死，腦出血，高血壓。

2 診斷及診療經過

問題1：該患者腦血管病的診斷及分類？

該患者臨床表現(xiàn)反復卒中發(fā)作，包括缺血性和出血性卒中，每次發(fā)作時影像學均提示新發(fā)梗死或出血，此外，不同時期的影像學檢查發(fā)現(xiàn)無癥狀腦出血、腔隙和白質高信號等腦小血管病影像標志。TOAST分型將缺血性卒中分為5型，大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他原因及原因未明型。本例患者反復深部單發(fā)腦梗死，頭MRA未見大血管異常，結合病灶大小，從TOAST分型角度，應歸為小動脈閉塞型，結合深部腦出血，考慮臨床及影像符合腦小血管病的診斷。

圖3 2018年6月發(fā)病時頭顱影像

近年來腦小血管病這一概念備受重視，臨床可表現(xiàn)為急性卒中癥狀和慢性進展性癥狀，前者包括腦梗死、腦出血等，后者主要包括進行性認知功能下降、步態(tài)異常、尿便失禁等。腦小血管病目前尚無統(tǒng)一的臨床診斷標準，主要依靠影像學進行判斷，常見的影像學表現(xiàn)包括：近期皮質下小梗死、腦白質高信號、腔隙、微出血、擴大的血管周圍間隙及腦萎縮[1]。該患者頭MRI存在皮質下新發(fā)小梗死、腔隙、腦白質高信號，病變分布區(qū)符合高血壓小動脈病變相關特征，頭MRA和頸部血管超聲未見明顯大血管異常，可診斷腦小血管病及相關卒中。

問題2：該患者病因是什么？

腦小血管病病因包括：①動脈硬化性，即年齡和血管病危險因素相關的腦小血管??；②散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管?。–AA），影像學表現(xiàn)為腦葉出血、微出血、皮質含鐵血黃素沉積等；③非淀粉樣變的遺傳性腦小血管病，包括伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。–ARASIL）、遺傳性視網膜血管病伴腦白質營養(yǎng)不良、COL4A1小血管病、Fabry病等；④炎性或免疫因素介導的腦小血管病；⑤靜脈膠原?。虎奁渌⊙懿?，如放射性血管病等。該患者既往高血壓病史，無腦葉出血、皮質微出血、家族史等其他病因證據，考慮高血壓動脈硬化性小血管病可能性大。該患者多次深部單發(fā)梗死，且存在一次癥狀性腦出血，一次影像學發(fā)現(xiàn)無癥狀亞急性期出血，均位于深部基底節(jié)區(qū)和腦橋，支持高血壓小動脈病變是其反復缺血性和出血性卒中的病因。

問題3：該患者經規(guī)范化二級預防仍反復卒中，是否存在其他原因或誘因？

首先，患者女性，既往僅有高血壓病這一危險因素，且第一次腦出血后開始控制血壓，無糖尿病、高脂血癥等其他常見危險因素，臨床表現(xiàn)為反復急性卒中，且規(guī)范化卒中二級預防后仍有頻繁發(fā)作，提示病情較為“活躍”，常規(guī)預防治療效果不佳，需進一步尋找有無其他疾病危險因素或誘發(fā)因素。腦小血管病發(fā)病機制尚不完全明確，目前認為存在的機制包括各種病因導致內皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注、β淀粉樣蛋白沉積等，其中內皮功能障礙受多種因素影響，既往研究提示系統(tǒng)性炎癥可通過影響內皮功能或其他機制介導腦小血管病臨床及影像學進展[2]。入本院后，進一步反復追問病史，患者長期存在口干、眼干表現(xiàn)，眼科檢查證實干眼癥，口腔科檢查提示唾液流率異常，進一步完善血免疫指標提示：抗核抗體（ANA）1：160（+）、抗干燥綜合征抗原A（SSA）抗體（-）、抗干燥綜合征抗原B（SSB）抗體（-），口腔科完善唇腺活檢，結果顯示：小葉腺泡萎縮，間質內及導管周可見灶性淋巴細胞及漿細胞浸潤。免疫科會診：確診該患者為干燥綜合征。但是，依然存在的臨床問題是：干燥綜合征與臨床反復發(fā)作卒中是否存在相關性？如前所述，患者反復深部出血、梗死，結合受累的部位及既往控制不佳的高血壓，考慮動脈硬化相關腦血管病診斷成立。那么，干燥綜合征在患者發(fā)病中扮演怎樣的角色？經免疫科和神經科聯(lián)合會診，患者干燥綜合征診斷明確，盡管患者有動脈硬化危險因素，但是不足以支持在規(guī)范二級預防的同時卒中仍反復發(fā)作，而近幾年活動性干燥綜合征可能是反復卒中的重要誘發(fā)因素，進一步針對這一合并疾病進行干預值得探討。

問題4：進一步預防卒中復發(fā)的治療策略？

如前所述，本患者病因考慮為高血壓小動脈硬化相關腦小血管病，同時合并活動性干燥綜合征，很可能為急性卒中反復發(fā)作的誘因。因此，為進一步預防卒中復發(fā)，降低致殘率，在繼續(xù)阿司匹林、他汀及控制高血壓等規(guī)范腦血管病二級預防基礎上，給予糖皮質激素及環(huán)磷酰胺治療干燥綜合征。隨訪1．5年，臨床未再出現(xiàn)卒中發(fā)作，復查影像學無新發(fā)梗死或出血，腦小血管病影像學標志物無進展，提示治療有效，支持上述假說。

最終診斷：

腦小血管病

干燥綜合征

高血壓

3 討論

本文展示了一例臨床及影像符合腦小血管病診斷的中年女性，雖經規(guī)范腦血管病二級預防，仍反復卒中發(fā)作，促使我們在已知病因基礎上進一步尋找誘發(fā)因素。經過仔細追問病史及客觀檢查結果證實，患者同時合并了原發(fā)干燥綜合征。在腦血管病二級預防基礎上加用激素等干燥綜合征相關治療后，患者未再出現(xiàn)卒中發(fā)作，提示干燥綜合征很可能是患者反復卒中的重要誘因。通過本病例的逐層分析，提示對于臨床癥狀不典型或治療效果不佳的腦小血管病患者，不僅要重視病因診斷，同時更應注意尋找卒中發(fā)作的誘發(fā)因素。

腦小血管病臨床可表現(xiàn)為慢性神經功能障礙及急性卒中癥狀，是一組具有很強異質性的疾病，尚缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標準[3]，目前臨床診斷腦小血管病依賴影像學標志物評價。結合影像學診斷腦小血管病時，需注意其鑒別診斷，尤其對于僅有單一的影像學標志物時，容易產生誤導。如腦小血管病所致梗死灶多為皮質下單發(fā)，而低灌注所致分水嶺梗死、心源性栓塞雖也可導致皮質下梗死，但一般為多發(fā)且具有一定分布特點。而單純表現(xiàn)為腦白質病變時需與多發(fā)性硬化及正常顱壓腦積水等疾病進行鑒別[4]。結合患者存在急性皮質下單發(fā)腦梗死、多發(fā)腔隙、白質高信號等影像學表現(xiàn)，診斷高血壓相關小動脈病變較明確。但對于這種危險因素較少、規(guī)范化二級預防治療效果欠佳的患者，需要考慮是否合并存在其他病因或誘因。

腦小血管病病因多樣，最常見為年齡和血管危險因素相關的動脈硬化性腦小血管病，常見的危險因素包括：高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、卒中或TIA史等。腦小血管病確切發(fā)病機制尚不明確，目前認為與內皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注及淀粉樣蛋白沉積有關[5]。對于早發(fā)、缺乏腦血管病危險因素、疾病較活躍的腦小血管病需警惕其他原因。臨床上，年輕患者需考慮合并伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）、Fabry病等遺傳性腦小血管病的可能，進一步的遺傳學檢查非常必要。此外，研究發(fā)現(xiàn)免疫因素也參與腦小血管病致病過程[6]。其機制主要有兩種，一是如系統(tǒng)性血管炎或原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)血管炎等直接導致的小血管損傷，從而導致梗死或出血；另一種機制認為是自身免疫性疾病可能誘發(fā)或者加速了原有的動脈硬化進程，促使動脈粥樣硬化早發(fā)或快速進展。有研究發(fā)現(xiàn)，結締組織病患者腦小血管病影像學負荷較小卒中人群和正常人群要高[2]，這可能與抗磷脂抗體免疫復合物導致微動脈血栓形成、抗體或某些細胞因子導致血腦屏障通透性改變有關[7]。本例患者同時存在高血壓及干燥綜合征，表現(xiàn)為異常活躍的腦小血管病，考慮在高血壓所致小動脈病變基礎上，免疫機制加劇了疾病活動。既往研究及臨床經驗均提示炎性機制對于誘發(fā)卒中的作用，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等免疫相關炎癥，也包括急性感染、慢性感染等感染相關炎癥，如上呼吸道感染、肺炎誘發(fā)急性卒中[8]，慢性牙周炎增加腔隙性卒中風險[9]等，其機制與血管內皮功能障礙及血小板活化可能有關[10]。因此臨床工作中，需全面考慮病因及誘因，對于預防卒中復發(fā)非常關鍵。

臨床診療工作中，當遇到“不安分”的腦小血管病時，如反復出現(xiàn)急性卒中、認知功能障礙快速進展、反復或多發(fā)的無癥狀性DWI高信號、腦小血管病影像學標志物快速進展等，需要積極尋找其他合并病因或誘發(fā)因素，在規(guī)范腦血管病治療基礎上控制誘因有助于更好地減少卒中復發(fā)，改善患者預后。