計(jì)亞?wèn)| 王凈凈 石學(xué)慧 李智雄 劉華茹

【摘要】 腸道菌群失調(diào)與阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，中藥水煎液口服后不可避免地會(huì)與腸道微生物相互作用，腸道微生物可以代謝轉(zhuǎn)化中藥中的有效成分，中藥成分反過(guò)來(lái)可以調(diào)節(jié)腸道微生物的生態(tài)平衡，因此治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的中藥可能通過(guò)調(diào)控腸道菌群來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本文基于此探討王凈凈教授經(jīng)驗(yàn)方益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥的機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 微生物-腸-腦軸 精神分裂癥

[Absrtact] Intestinal flora disorder is related to Alzheimers disease， schizophrenia， depression and many other central nervous system diseases. After oral administration of traditional Chinese medicine decoction， it will inevitably interact with intestinal microorganisms. Intestinal microorganisms can metabolize and transform the effective components of traditional Chinese medicine， which in turn can regulate the ecological balance of intestinal microorganisms. Therefore， traditional Chinese medicine for the treatment of central nervous system related diseases may affect the central nervous system by regulating intestinal flora. Based on this， this paper discusses the mechanism of Professor WANG Jingjings experience in treating schizophrenia with Yizhi Ningshen Wendan Tang.

精神分裂癥多在青壯年中發(fā)病，在精神類疾病中患病率較高，其發(fā)病原因尚不明確，臨床上多有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神行為的不協(xié)調(diào)，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康[1]。中醫(yī)藥對(duì)于精神分裂癥的相關(guān)理論研究具有悠久的歷史，治療方法豐富多樣，療效肯定且副作用小[2]。王凈凈教授系湖南中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，全國(guó)第五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，湖南省第二批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)腦電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)專業(yè)的專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員。王教授出身于醫(yī)學(xué)世家，從醫(yī)40余年，不斷研究各種疾病的發(fā)生發(fā)展與治療機(jī)制，不斷更新對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，總結(jié)出了數(shù)十個(gè)臨床行之有效的經(jīng)驗(yàn)方劑，益智寧神溫膽湯即為其中之一。

1 腸道微生物與大腦之間相互作用

人和動(dòng)物腸道內(nèi)包含超過(guò)1 000多種微生物[3]，這些微生物中與人體長(zhǎng)期處于共生關(guān)系的腸道內(nèi)定植微生物的數(shù)量約為10萬(wàn)億個(gè)[4]，由腸道菌群編碼的基因是人宿主細(xì)胞編碼基因的150倍[5]，腸道菌群因此被稱為“人體的第二基因組”。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過(guò)腸腦軸（gut-brain axis，GBA）途徑與大腦實(shí)現(xiàn)相互影響，由此產(chǎn)生了“微生物-腸-腦軸”概念[6]。微生物和腦主要通過(guò)神經(jīng)、激素、免疫等途徑發(fā)生相互作用[7]。Desbonnet等[8]發(fā)現(xiàn)給予抗生素小鼠的盲腸中菌群的數(shù)量減少，會(huì)導(dǎo)致小鼠焦慮情況減少并出現(xiàn)認(rèn)知障礙。在生命早期，如果腸道菌群發(fā)生紊亂，會(huì)影響GBA的信息交流，影響大腦正常發(fā)育，增加日后精神疾病的易患性[9-10]。與新生正常小鼠相比較，新生無(wú)菌小鼠腦部海馬區(qū)和杏仁核腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)水平較低，同時(shí)伴隨著腦部神經(jīng)成熟過(guò)程遲緩[11]。Tannock等[12]發(fā)現(xiàn)焦慮和壓力等可使小鼠消化道內(nèi)微生物的組成發(fā)生改變，并且壓力源能夠改變小鼠結(jié)腸黏膜相關(guān)的菌群結(jié)構(gòu)。一些不愉快的體驗(yàn)如反復(fù)經(jīng)歷痛苦過(guò)程、炎癥、母嬰分離等均可能會(huì)影響新生兒腸道菌群的組成[13]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)和丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生改變?yōu)榫窦膊≈窠?jīng)病理基礎(chǔ)，而目前研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物能夠影響宿主的丘腦-垂體-腎上腺軸及色氨酸代謝[14]。腸道微生物可通過(guò)刺激迷走神經(jīng)、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)、合成分泌神經(jīng)遞質(zhì)、產(chǎn)生多種自身代謝產(chǎn)物機(jī)制，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病、癲癇、神經(jīng)變性疾病、抑郁癥、自閉癥、精神分裂癥等疾病的發(fā)病過(guò)程[15]。研究表明，精神分裂癥的發(fā)病與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的表達(dá)水平有著直接的聯(lián)系，而腸道微生物菌群能通過(guò)改變大腦中BDNF和NMDA的表達(dá)水平，從而參與對(duì)精神分裂癥的調(diào)控[16]。

2 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物生態(tài)平衡治療疾病的相關(guān)研究

中藥多以口服形式進(jìn)入消化道，近年來(lái)的研究表明，一些中藥單方及復(fù)方制劑口服之后具有很好的促進(jìn)腸道菌群有益樣增殖的作用，可以維持腸道微生態(tài)的平衡[17]。中藥通過(guò)對(duì)腸道菌群的有益調(diào)節(jié)，不僅可以治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，還可以通過(guò)腸-肝軸、腸-腦軸、腸-肌軸等治療內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)等疾病，其主要生理途徑是腸道微生物可以參與宿主代謝、參與系統(tǒng)免疫的形成、維護(hù)胃腸道的穩(wěn)態(tài)、影響腦功能和宿主行為[18]。具體來(lái)說(shuō)，中藥單體及中藥組方中的多糖、苷類成分、生物堿等成分，均可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，如從黃連等中草藥中提取的小檗堿，已被證明可改善代謝紊亂，增加擬桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌的豐度以及擬桿菌/厚壁菌比值，從而改善NAFLD[19]?？死锼沟萚20]發(fā)現(xiàn)衰老小鼠通過(guò)攝入馬齒莧中所富含的多糖后，腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量會(huì)有所上升，而腸桿菌和腸球菌等易致病菌的數(shù)量會(huì)下降，并且血清內(nèi)毒素會(huì)隨之降低。丹參冰片酯通過(guò)激活PPARγ受體的表達(dá)，改善由于高脂飲食誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)，增加有益菌Akkermansia的比例，從而改善肥胖相關(guān)的代謝綜合征[21]。參苓白術(shù)散中有豐富的多糖，其發(fā)揮藥效可能是通過(guò)多糖作為擬桿菌的優(yōu)勢(shì)碳源而調(diào)控腸道微生態(tài)的平衡[22]。腸道的微生物源于后天，這與中醫(yī)理論中后天之本脾胃及陽(yáng)明大腸相似，腸道的微生態(tài)與疾病的發(fā)生息息相關(guān)，疾病在發(fā)生與發(fā)展的過(guò)程中，也伴隨著腸道菌群結(jié)構(gòu)不同程度的改變，而中藥中的活性成分可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，而起到治療疾病的作用[23]。

3 中藥通過(guò)調(diào)控腸道菌群治療神經(jīng)精神類疾病

隨著研究的不斷深入，腸道菌群在抑郁癥、阿爾茨海默病、兒童多動(dòng)癥、精神分裂癥等各種神經(jīng)精神疾病中的病理機(jī)制逐漸被揭示，腸道菌群對(duì)腸-腦軸的調(diào)節(jié)可能成為神經(jīng)精神疾病研究的新靶點(diǎn)[24]。有理論認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)的“心”可以包涵現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“腦”的一些功能，“小腸”則可以包涵腸道的部分功能，因此“心與小腸相表里”即可為“腦與腸”的關(guān)系，“心與小腸相表里”理論，可推理為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群的關(guān)系[25]。以此類推，中藥可能通過(guò)調(diào)整腸道菌群構(gòu)成而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，從而達(dá)到改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理狀態(tài)，進(jìn)而治療疾病之目的。研究發(fā)現(xiàn)，大黃可能通過(guò)影響腸道菌群的調(diào)節(jié)，對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、焦慮癥、腦卒中等中樞神經(jīng)及精神類疾病起到改善作用[26]。王春南等[27]研究表明，四君子湯可有效調(diào)節(jié)腦癱患兒中辨證屬肝強(qiáng)脾弱型的腸道微生態(tài)，使雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸桿菌增多，并使腸球菌減少，且可提高機(jī)體免疫，可通過(guò)腸-腦軸影響腦的功能，有助于腦癱患兒的康復(fù)。李自輝[28]等基于16S rRNA技術(shù)研究柴胡龍骨牡蠣湯對(duì)精神分裂癥模型大鼠腸道菌群多樣性的影響發(fā)現(xiàn)，柴胡龍骨牡蠣湯可改善精神分裂模型大鼠OTUs數(shù)量及alpha與beta多樣性的失調(diào)，降低菌群生物豐富度指數(shù)與多樣性指數(shù)，對(duì)精神分裂癥模型大鼠的5種差異菌門（上調(diào)擬桿菌門、酸桿菌門、變形菌門和TM7菌門，下調(diào)厚壁菌門）與20種差異菌屬的分布結(jié)構(gòu)均產(chǎn)生回調(diào)作用。

4 益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥相關(guān)研究

4.1 中醫(yī)學(xué)理論分析 在中醫(yī)學(xué)中，精神分裂癥多可歸屬于“癲證”“狂證”等范疇，而本病由痰邪致病也為歷代醫(yī)家廣泛認(rèn)可，元朝名醫(yī)朱丹溪在《丹溪心法·癲狂》中提到：“癲屬陰，狂屬陽(yáng)，癲多喜而狂多怒，……大率多因痰結(jié)于心胸間，治當(dāng)鎮(zhèn)心神、開(kāi)痰結(jié)”，認(rèn)為癲狂為病是痰邪結(jié)于胸間。明朝醫(yī)家龔信在《古今醫(yī)鑒·卷七·癲狂》中云：“蓋君火者，心因怒發(fā)之，相火助盛，痰動(dòng)于中，挾氣上攻，迷其心竅，則為癲為狂”，認(rèn)為癲狂為痰氣上攻，迷于心竅所致。清代郭傳鈴在《癲狂條辨·癲狂總論》中也提出：“癲癥專責(zé)乎痰，痰火夾攻則狂也?！w憂思則傷脾，郁久而怒則傷肝，土郁而木復(fù)克之，此痰所由生也，痰迷心竅而昏饋?zhàn)饕印?，認(rèn)為癲狂發(fā)病為痰迷心竅所致。王教授認(rèn)為，精神分裂癥所屬中醫(yī)的主要病機(jī)為痰氣上擾，致神明逆亂而發(fā)病，其致病因素當(dāng)主要責(zé)之于痰?！督鹭乙浴吩啤安√碉嬚?，當(dāng)以溫藥和之”，故在治療時(shí)，王教授認(rèn)為處方用藥當(dāng)主要以可振奮脾胃陽(yáng)氣之溫藥使痰飲自消，并佐以調(diào)理氣機(jī)之藥，使邪有去路。作為治療痰飲病的代表性方劑之一，溫膽湯即符合“溫藥和之”之意，王教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)研究，基于宋·陳言所撰《三因極一病證方論·卷之九·虛煩證治》中之溫膽湯（半夏、竹茹、枳實(shí)、陳皮、茯苓、甘草、生姜、大棗），加遠(yuǎn)志、酸棗仁、石菖蒲，創(chuàng)立治療精神分裂癥經(jīng)驗(yàn)方益智寧神溫膽湯。溫膽湯方中半夏為君，味辛而性溫，可燥濕化痰;枳實(shí)性苦、辛、酸而性微寒，可降氣化痰;陳皮味辛苦而性溫，可理氣健脾化痰。配以竹茹甘寒，清熱化痰，再加上大棗、生姜以調(diào)和脾胃，本方不寒亦不燥，祛邪且不傷正氣。王教授經(jīng)驗(yàn)方中所加石菖蒲味辛而性微溫，具有豁痰開(kāi)竅、醒神益智、化濕開(kāi)胃的功效;酸棗仁味甘酸而性平，具有寧心安神、養(yǎng)肝等功能，為中醫(yī)臨床常用的安神良藥;遠(yuǎn)志味苦辛而性溫，具有祛痰、安神益智、交通心腎等功效。遠(yuǎn)志、酸棗仁、石菖蒲三味藥加入溫膽湯中，更能增加其化痰開(kāi)竅及寧神益智的功效，故方名曰益智寧神溫膽湯。

4.2 現(xiàn)代研究支持 使用溫膽湯及其化裁方治療精神分裂癥的相關(guān)研究已舉不勝舉，如何國(guó)琪等[29]研究證明寧神溫膽湯治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的療效與阿立哌唑相當(dāng)，安全性比阿立哌唑高。文獻(xiàn)[30-31]運(yùn)用丹梔溫膽湯治痰熱內(nèi)阻、氣血兩燔之癲狂、失眠、抑郁、焦慮等病證。黛蛤溫膽湯用于治療痰熱、相火郁勃之躁煩神狂[32]。目前研究報(bào)道最多的化裁方寧神溫膽湯目前已經(jīng)有多項(xiàng)治療精神分裂癥相關(guān)基礎(chǔ)研究。如蔣新新等[33]發(fā)現(xiàn)寧神溫膽湯可通過(guò)升高血漿中γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）濃度治療精神分裂癥。謝輝等[34]研究證明寧神溫膽湯可以降低大腦組織一氧化氮（NO）蛋白表達(dá)治療精神分裂癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，益智寧神溫膽湯中的石菖蒲具有改善學(xué)習(xí)記憶、抗抑郁、抗驚厥、抗癲癇等等廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用[35];酸棗仁無(wú)論是單味藥還是復(fù)方對(duì)精神類疾病均有效，酸棗仁皂苷類成分在鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、改善記憶、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的活性，其皂苷類成分的研究應(yīng)該高度重視“微生物-腸-腦軸”的媒介作用[36];遠(yuǎn)志中富含三萜皂苷類、酮類、寡糖酯類等化合物[37]。研究表明，遠(yuǎn)志在鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗衰老、抗癡呆、腦保護(hù)、抗抑郁、抗菌、抗癌等方面具有良好的活性，被在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛。文獻(xiàn)[38]統(tǒng)計(jì)，中醫(yī)藥在臨床治療精神分裂癥的處方應(yīng)用中，遠(yuǎn)志、石菖蒲、酸棗仁三味藥均為較高頻次使用的中藥。

5 總結(jié)展望

隨著基因組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，近20年來(lái)關(guān)于腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用不斷被揭示，從消化道相關(guān)性疾病開(kāi)始，逐步擴(kuò)散至代謝性疾病、免疫性疾病，直至神經(jīng)精神類疾病[39]。目前在中醫(yī)藥治療精神分裂癥機(jī)制的研究中，腸道菌群生態(tài)平衡的調(diào)節(jié)與精神分裂癥等精神類疾病的治療之間關(guān)系的研究尚處于初級(jí)階段，兩者之間的關(guān)系雖然可以使用腸-腦軸的概念建立起來(lái)，但是兩者之間相互影響的具體機(jī)制或途徑目前仍有待于進(jìn)一步研究探索。目前關(guān)于運(yùn)用溫膽湯加減治療精神分裂癥的研究雖日益增多，但研究者多從中藥對(duì)于與精神分裂癥直接相關(guān)物質(zhì)的影響來(lái)闡述，而忽略了中藥可以通過(guò)對(duì)于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用而達(dá)到治療精神分裂癥的目的。王教授在臨床治療精神分裂癥時(shí)，運(yùn)用益智寧神溫膽湯隨癥加減療效顯著，期望通過(guò)本文的探討，可以在腸道微生物-腸-腦軸的相關(guān)研究基礎(chǔ)上，為闡釋與開(kāi)發(fā)益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥乃至中醫(yī)藥治療精神分裂癥等精神類疾病的作用機(jī)制研究提供新的思路。

參考文獻(xiàn)

[1] Owen M J，Sawa A，Mortensen P B.Schizophrenia[J].Lancet，2016，388（10039）：86-97.

[2]白冰，趙永厚.中醫(yī)藥治療精神分裂癥臨床研究進(jìn)展[J].河北中醫(yī)，2016，38（4）：637-640.

[3] Mu C，Yang Y，Zhu W.Gut Microbiota：The Brain Peacekeeper[J].Front Microbiol，2016，7：345.

[4] de Vos W M，de Vos E A.Role of the intestinal microbiome in health and disease：from correlation to causation[J].Nutr Rev，2012，70（Suppl 1）：45-56.

[5] Lozupone C A，Stombaugh J I，Gordon J I，et al.Diversity，stability and resilience of the human gut microbiota[J].Nature，2012，489（7415）：220-230.

[6] Lyte M.Microbial endocrinology in the microbiome-gut-brain axis：how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior[J].PLoS Pathog，2013，9（11）：e1003726.

[7] Liu X，Cao S，Zhang X.Modulation of Gut Microbiota-Brain Axis by Probiotics，Prebiotics，and Diet[J].J Agric Food Chem，2015，63（36）：7885-7895.

[8] Desbonnet L，Clarke G，Traplin A，et al.Gut microbiota depletion from early adolescence in mice：Implications for brain and behaviour[J].Brain Behav Immun，2015，48：165-173.

[9] Rapoport J L，Giedd J N，Gogtay N.Neurodevelopmental model of schizophrenia：update 2012[J].Mol Psychiatry，2012，17（12）：1228-1238.

[10] Ben-Ari Y.Neuropaediatric and neuroarchaeology：understanding development to correct brain disorders[J].Acta Paediatr，2013，102（4）：331-334.

[11] Diaz Heijtz R，Wang S，Anuar F，et al.Normal gut microbiota modulates brain development and behavior[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（7）：3047-3052.

[12] Tannock G W，Savage D C.Influences of dietary and environmental stress onmicrobial populations in the murine gastrointestinal tract[J].Infect Immun，1974，9（3）：591-598.

[13] Cong X，Henderson W A，Graf J，et al.Early Life Experience and GutMicrobiome：The Brain-Gut-Microbiota Signaling System[J].Adv Neonatal Care，2015，15（5）：314-323.

[14]游懿君，韓小龍，鄭曉皎，等.腸道菌群與大腦雙向互動(dòng)的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，37（2）：253-257.

[15]龔雪，周東，洪楨.腸道微生物與神經(jīng)及精神疾病的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2018，30（3）：350-357.

[16]鄒超杰，程宇琪.腸道微生物在精神分裂癥中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息，2018，31（2）：29-32，36.

[17]于嵐，邢志凱，米雙利，等.中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)中藥雜志，2019，44（1）：34-39.

[18]陸艷蒙，謝嬌嬌，彭聰高，等.腸道微生態(tài)——探索中藥臨床療效的新思路[J].Engineering，2019，5（1）：89-109.

[19] Cao Y，Pan Q，Cai W，et al.Modulation of Gut Microbiota by Berberine Improves Steatohepatitis in High-Fat Diet-Fed BALB/CMice[J].Arch Iran Med，2016，19（3）：197-203.

[20]克里斯，郭建狀，馮瀾，等.馬齒莧多糖對(duì)衰老小鼠腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)作用的研究[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24（3）：233-235.

[21] Xu P，Hong F，Wang J，et al.DBZ is a putative PPARγ agonist that prevents high fat diet-induced obesity，insulin resistance and gut dysbiosis[J].Biochim Biophys Acta Gen Subj，2017，1861（11 Pt A）：2690-2701.

[22]張麗萍，伍荷潔，舒青龍.基于“碳源”研究參苓白術(shù)散中藥多糖對(duì)二株腸道擬桿菌體外生長(zhǎng)的影響[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)，2018，30（1）：73-78.

[23]夏修文，陳橋橋，丁斗，等.腸道微生態(tài)與疾病、中藥相互作用的研究進(jìn)展[J].中藥與臨床，2019，10（1）：59-64.

[24]周峰，周志強(qiáng)，嵇晴.腸道菌群在神經(jīng)精神疾病中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（23）：4690-4695.

[25]李艷，項(xiàng)麗玲，郭暉，等.基于“心與小腸相表里”的腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響及中藥干預(yù)[J].中草藥，2019，50（6）：1493-1498.

[26]張孟之，陳雨佳，王宗陵，等.基于對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)探討大黃醒腦開(kāi)竅機(jī)制[J].遼寧中醫(yī)雜志，2019，46（6）：1196-1198.

[27]王春南，馬鐵明.四君子湯對(duì)肝強(qiáng)脾弱型腦癱患兒腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)作用的臨床觀察及機(jī)制研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（3）：537-540.

[28]李自輝，龐牧，林佩锜，等.基于16S rRNA技術(shù)分析柴胡龍骨牡蠣湯對(duì)精神分裂癥大鼠腸道菌群多樣性的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（13）：1-8.

[29]何國(guó)琪，占建華.寧神溫膽湯與阿立哌唑治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥療效和安全性對(duì)照研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（5）：1265-1268.

[30]王熙，陳雄，劉吉善，等.丹梔溫膽湯聯(lián)用艾司西酞普蘭治療腦卒中后抑郁臨床研究[J].山東中醫(yī)雜志，2017，36（11）：942-944.

[31]王熙，龔芹，陳生梅，等.丹梔溫膽湯加減治療痰熱內(nèi)擾型失眠的臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，23（3）：91-93.

[32]馬春雷，李方玲.溫膽湯及其22首化裁方的證治特點(diǎn)與臨床應(yīng)用[J].河北中醫(yī)，2018，40（5）：766-772.

[33]蔣新新，占建華，何國(guó)琪，等.寧神溫膽湯治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥療效及對(duì)血漿中GABA和Glu含量的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2019，37（10）：2500-2503.

[34]謝輝，龍志江，賀又舜.寧神溫膽湯對(duì)精神分裂癥大鼠腦iNOS、NO蛋白表達(dá)的影響[J].湖南中醫(yī)雜志，2015，31（6）：156-158.

[35]茅俊文.石菖蒲對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（25）：143-145.

[36]杜晨暉，崔小芳，裴香萍，等.酸棗仁皂苷類成分及其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用研究進(jìn)展[J].中草藥，2019，50（5）：1258-1268.

[37]張?zhí)照?，榮巍巍，李清，等.遠(yuǎn)志的研究進(jìn)展[J].中草藥，2016，47（13）：2381-2389.

[38]徐義勇，田真真，宋娟，等.中藥治療精神分裂癥用藥規(guī)律文獻(xiàn)分析[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（5）：1116-1118.

[39]吳美平，魏慶雙，陳婷，等.腸道微生態(tài)在中醫(yī)藥研究中的現(xiàn)狀與展望[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（3）：406-409.

（收稿日期：2019-12-25） （本文編輯：董悅）