李宗鋒，沈薇薇

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院檢驗(yàn)一科，河北 秦皇島 066000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus ，GDM)是妊娠期初次發(fā)現(xiàn)或產(chǎn)生糖代謝紊亂性疾病，研究表明，全球GDM發(fā)病率為1%～14%，而我國(guó)患病率為1%～5%，且隨著人民生活水平和方式的改變及高齡孕婦的增多，患病率逐年增加[1]。由于孕婦腎臟負(fù)荷增加，故腎臟損害是GDM常見(jiàn)并發(fā)癥之一，嚴(yán)重時(shí)威脅孕婦生命[2]。很多患者由于腎功能損傷初期臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生明顯腎功能損傷，錯(cuò)過(guò)了最佳預(yù)防和臨床干預(yù)期，進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。因此，尋找診斷GDM腎功能早期損傷標(biāo)志物意義重大。平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)是能反映血小板活化、檢測(cè)血小板功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[3]，已有研究表明，妊娠期孕婦外周血MPV和 PDW較正常值高，GDM患者此2項(xiàng)指標(biāo)比正常妊娠期孕婦的升高[4]，且其濃度水平的變化與妊娠結(jié)局有關(guān)[5]。膽紅素是機(jī)體的代謝物，常用來(lái)評(píng)估肝膽系統(tǒng)疾病的病情[6]，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素不僅是代謝產(chǎn)物，還是極其重要的抗炎和抗氧化因子。國(guó)內(nèi)有研究妊娠期孕婦體內(nèi)膽紅素水平較正常值低，且直接膽紅素是GDM發(fā)病的危險(xiǎn)因素[7]。尚未有研究分析MPV、PDW和膽紅素與GDM腎功能早期損傷之間的關(guān)系。本研究分析GDM患者外周MPV、PDW值和血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)濃度水平的變化，并評(píng)估此3者對(duì)GDM腎功能早期損傷的臨床診斷價(jià)值，旨在為臨床醫(yī)生提供GDM患者腎損傷早發(fā)現(xiàn)、早治療和改善預(yù)后的新的有效的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年4月—2019年7月秦皇島市第一醫(yī)院就診的GDM患者154例為研究對(duì)象，參照國(guó)際糖尿病與妊娠研究組診斷標(biāo)準(zhǔn)：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)3項(xiàng)中有1項(xiàng)達(dá)到或超過(guò)參考值診斷為GDM(空腹血糖5.1 mmol/L，1 h血糖10.0 mmol/L，2 h血糖8.5 mmol/L)，根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)將分為腎功能正常組50例(eGFR≥90 mL/min)，年齡22～35歲，平均(27.30±3.15)歲，孕周24～38周，平均(30.53±3.96)周；腎功能早期受損組54例(60 mL/min≤eGFR<90 mL/min)，年齡26～37歲，平均(29.20±3.00)歲，孕周24～38周，平均(31.50±4.53)周；腎功能受損組50例(eGFR<60 mL/min)，年齡26～40歲，平均(30.73±4.80)歲，孕周24～40周，平均(30.97±4.54)周。另收集同期健康孕婦50例為對(duì)照組，年齡24～38歲，平均(30.63±4.63)歲，孕周24～36周，平均(29.63±3.33)周。4組年齡、孕周差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1MPV和PDW的檢測(cè) 用真空采血管抽取受檢者清晨空腹外周靜脈血2 mL ，選用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2TBIL、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、血尿素、肌酐(creatinine，CREA)的檢測(cè) 用真空采血管抽取受檢者清晨空腹外周靜脈血4 mL，4 000 r/min離心15 min，取血清保存于-70 ℃冰箱中待測(cè)，儀器選用日立7600全自動(dòng)生化分析儀，試劑購(gòu)自四川邁克生物股份有限公司。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn)、SNK-q檢驗(yàn)；相關(guān)性采用pearson相關(guān)分析，影響因素確定采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.14組MPV、PDW、TBIL、CysC、血尿素及CREA比較 腎功能正常組、腎功能早期受損組、腎功能受損組MPV、PDW、TBIL、CysC值高于對(duì)照組，腎功能正常組、腎功能早期受損組、腎功能受損組TBIL值低于對(duì)照組，腎功能早期受損組、腎功能受損組CREA值高于對(duì)照組，腎功能受損組血尿素值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腎功能早期受損組、腎功能受損組MPV、PDW、CysC值高于腎功能正常組，腎功能早期受損組、腎功能受損組TBIL值低于腎功能正常組，腎功能受損組血尿素、CREA值高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腎功能受損組MPV、PDW、CysC、血尿素、CREA值高于腎功能早期受損組，腎功能受損組TBIL值低于腎功能早期受損組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

分組例數(shù)MPV(fL)PDW(%)TBIL(μmol/L)CysC(mg/L)血尿素(mmol/L)CREA(μmol/L)對(duì)照組5010.08±1.8312.24±1.9913.59±4.490.84±0.145.27±1.1862.60±16.83腎功能正常組5010.83±1.75*13.07±2.16*11.75±4.50*1.02±0.16*5.41±0.8068.88±17.00腎功能早期受損組5411.97±1.82*#15.00±1.83*#9.50±4.20*#1.30±0.34*#5.61±0.8471.67±13.27*腎功能受損組5012.86±2.20*#△16.00±1.59*#△7.12±4.23*#△2.98±1.79*#△9.44±5.27*#△138.16±74.78*#△F值20.97041.44020.79958.63027.02140.463P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

*P值<0.05與對(duì)照組比較 #P值<0.05與腎功能正常組比較 △P值<0.05與腎功能早期受損組比較(SNK-q檢驗(yàn))

2.2相關(guān)性分析 MPV、PDW值與CysC濃度水平呈正相關(guān)(r=0.478、0.393，P<0.05)。TBIL值與CysC濃度水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.393，P<0.05)。

2.3MPV、PDW、TBIL、CysC與GDM患者腎功能損傷的Logistic回歸分析 以GDM患者發(fā)生腎功能損傷為因變量，以GDM發(fā)生腎功能損傷(否=0，有=1)、MPV(連續(xù)型變量)、PDW(連續(xù)型變量)、TBIL(連續(xù)型變量)、CysC(連續(xù)型變量)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示 MPV、PDW、CysC是GDM發(fā)生腎功能損傷的危險(xiǎn)因素，TBIL是保護(hù)因素。見(jiàn)表2。

表2 MPV、PDW、TBIL、CysC與GDM患者腎功能損傷的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of MPV, PDW, TBIL and CysC with renal function damage in patients with GDM

2.4MPV、PDW、TBIL、CysC對(duì)GDM患者腎早期損傷診斷效能評(píng)價(jià) MPV、PDW、TBIL、CysC可用于診斷早期無(wú)明顯腎功能損傷敏感度和特異度均較高，其中以CysC最高，診斷效能最好。見(jiàn)表3，圖1，圖2。

表3 MPV、PDW、TBIL、CysC 對(duì)診斷GDM患者早期腎損傷ROC曲線結(jié)果Table 3 ROC curve results of MPV, PDW, TBIL and CysC for the diagnosis of early renal injury in patients with GDM (%)

圖1 MPV、PDW、CysC 對(duì)診斷GDM患者早期腎損傷ROC曲線

Figure 1 ROC curve of MPV, PDW and CysC for the diagnosis of early renal injury in patients with GDM

圖2 TBIL對(duì)診斷GDM患者早期腎損傷ROC曲線

Figure 2 ROC curve of TBIL for the diagnosis of early renal injury in patients with GDM

3 討 論

糖尿病腎病是發(fā)病隱匿、早期不易被察覺(jué)、常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病腎病早期病情進(jìn)展緩慢，極易漏診，發(fā)病晚期很難逆轉(zhuǎn)病情[8-9]。

GDM是妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)糖耐量異常的特殊類型糖尿病，是妊娠期間孕婦發(fā)病率最高的并發(fā)癥之一[10]。腎損傷是GDM常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，可能與氧化應(yīng)激和慢性炎癥等相關(guān)[11]。GDM腎損傷已成為僅次于各種腎小球腎炎的終末期腎病主要病因之一[12]，早期腎功能損傷時(shí)，缺乏顯著、典型的臨床癥狀，極易被臨床醫(yī)生漏診誤診。目前針對(duì)GDM腎損傷檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要通過(guò)血尿素、CREA、尿蛋白定性等來(lái)判斷，腎臟代償功能強(qiáng)大，早期腎臟損傷臨床癥狀不顯著，以上常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)腎功能具有滯后性，因此尋找GDM早期腎功能損傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有重要的臨床意義。

MPV是血常規(guī)檢測(cè)的參數(shù)之一，反映單個(gè)血小板平均體積的指標(biāo)，能反映血小板的活化程度，活化的血小板在血栓形成和發(fā)展中起重要作用[13]。以往有研究表明[14]，MPV在GDM患者中顯著升高。國(guó)內(nèi)研究表明，MPV可預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生，對(duì)GDM有一定輔助診斷價(jià)值[15]。PDW作為反映血小板體積異質(zhì)性的參數(shù)，是反應(yīng)MPV差異度的指標(biāo)，隨著血小板體積差異度的增加，PDW值也隨著升高，血小板體積均一性越高，PDW值越低，故其變化與MPV保持一致，也可反應(yīng)血小板活化程度[16]。本研究結(jié)果說(shuō)明，隨著GDM腎功能損傷程度的加重MPV、PDW值也隨之升高，MPV、PDW是GDM發(fā)生腎功能損傷的危險(xiǎn)因素。表明MPV、PDW與GDM患者腎功能損傷相關(guān)?？赡苁怯捎谀脱装Y之間有著密切的聯(lián)系，腎臟發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的趨化因子和促炎因子能激活血小板，血小板激活后亦可釋放血栓素A2等縮血管和致栓活性物質(zhì)加重腎損傷。此外，MPV升高能夠激活炎性因子，進(jìn)而損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成腎臟微血栓，加劇腎臟炎性損傷[17]。

妊娠者機(jī)體內(nèi)存在不同程度的氧化應(yīng)激[18]，GDM由于血糖升高時(shí)，線粒體功能障礙，導(dǎo)致大量供電子體存從而造成體內(nèi)氧自由基水平上升，使機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高[19]。膽紅素是體內(nèi)內(nèi)源性抗炎因子和抗氧化劑[20]，能夠清除機(jī)體氧化應(yīng)激時(shí)所產(chǎn)生的活性氧，保護(hù)組織器官不受活性氧的損害，減輕和清除機(jī)體氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的損傷，保護(hù)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病[21]，其降低與疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22]。本研究中GDM發(fā)生明顯腎功能損傷組TBIL值低于GDM腎功能早期損傷組，GDM發(fā)生明顯腎功能損傷組、腎功能早期損傷組TBIL值低于未發(fā)生腎功能損傷組，說(shuō)明GDM患者腎功能損傷越重TBIL值越低，TBIL是GDM發(fā)生腎功能損傷的保護(hù)因素。腎臟是清除機(jī)體氧化應(yīng)激的主要器官，受損時(shí)氧化應(yīng)激加重，膽紅素在清除機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物的過(guò)程中消耗也隨之增加。故腎臟損傷越嚴(yán)重的GDM患者TBIL值越低。

血尿素、CREA作為反應(yīng)腎功能損傷最常用的傳統(tǒng)標(biāo)志物，但在腎功能早期受損時(shí)，并無(wú)明顯變化，且容易受性別、飲食、運(yùn)動(dòng)等諸多因素影響，這與本研究結(jié)果一致。CysC是廣泛存在于各種體液和有核細(xì)胞中的半胱氨酸酶抑制劑，其濃度水平不受年齡、飲食等影響。血流中CysC僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而被清除，被近曲小管重吸收的CysC會(huì)被完全代謝掉，不回到循環(huán)系統(tǒng)中。因此，CysC值僅由腎小球?yàn)V過(guò)率所控制。已經(jīng)有研究表明，CysC不僅可作為GDM腎功能早期受損的標(biāo)志物，這與本研究結(jié)果一致，還可綜合反映腎功能損傷情況。本研究結(jié)果顯示MPV、PDW值與CysC濃度水平呈正相關(guān)，TBIL值與CysC濃度水平呈負(fù)相關(guān)，這更加說(shuō)明在一定程度上MPV、PDW、TBIL可反應(yīng)GDM患者腎功能損傷情況。

ROC曲線分析結(jié)果可得出MPV、PDW、TBIL、CysC可用于診斷早期無(wú)明顯腎功能損傷的GDM患者。

綜上所述，GDM腎功能早期受損患者M(jìn)PV、PDW、TBIL濃度水平較正常妊娠期孕婦比較，均有不同程度的改變。MPV、PDW、CysC是GDM發(fā)生腎功能損傷的危險(xiǎn)因素，TBIL為保護(hù)因素。MPV、PDW、TBIL可能是診斷GDM腎功能早期受損敏感、可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可有效的彌補(bǔ)傳統(tǒng)標(biāo)志物的不足。這對(duì)診斷GDM腎臟損傷的早期發(fā)生、發(fā)展、延緩病情和改善預(yù)后有重要的臨床意義。