陳嘉寧

2020年的春天來(lái)得并不輕松，一場(chǎng)突如其來(lái)的新型冠狀病毒肺炎疫情，打亂了人們正常的生活節(jié)奏?；艁y中，人們?cè)谄诖匦幒鸵呙绲膯?wèn)世。

而根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)，截至2月15日，全國(guó)范圍內(nèi)，共有117個(gè)針對(duì)“新型冠狀病毒”的藥物和治療方法的研究項(xiàng)目處于申報(bào)狀態(tài)。其中，僅2月14日一天，申請(qǐng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的“新型冠狀病毒”用藥研究項(xiàng)目就有17個(gè)。

部分在研的“新型冠狀病毒”藥物的匯總（見(jiàn)右表）：

在疫苗方面，國(guó)內(nèi)外也有二十余個(gè)機(jī)構(gòu)和團(tuán)隊(duì)，在與時(shí)間賽跑。

新藥研發(fā)的基本步驟有哪些？

見(jiàn)證了火神山醫(yī)院、雷神山醫(yī)院從一片荒地到迅速完工交付的“中國(guó)速度”，或許有人會(huì)在心中默念：新藥研發(fā)“快一點(diǎn)，再快一點(diǎn)”，最好能夠像火神山、雷神山一樣，十余天時(shí)間創(chuàng)造奇跡。

然而，只有當(dāng)你了解了新藥研發(fā)的過(guò)程，才能夠理解科研機(jī)構(gòu)的不易。

因?yàn)槭玛P(guān)大量用藥患者的健康和生命安全，任何藥物在正式上市前都要經(jīng)過(guò)一系列科學(xué)而謹(jǐn)慎的評(píng)估過(guò)程，在保證安全性和有效性的前提下，才有資格獲批進(jìn)入臨床一線。

整個(gè)新藥的研發(fā)和評(píng)估過(guò)程，通常包括以下六個(gè)步驟：

1、新藥發(fā)現(xiàn)。該步驟主要是確定藥物攻擊方向（專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)：尋找靶點(diǎn)），攻擊目標(biāo)可能是病原體在復(fù)制過(guò)程中不可或缺的一種酶，或者是特有的一段DNA片段，一旦靶點(diǎn)被藥物所破壞，病原體即有望被抑制和清除。

根據(jù)靶點(diǎn)特點(diǎn)，生化學(xué)家會(huì)篩選出一系列活性好、有效果、安全性高的候選化合物進(jìn)入下一步實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)。

2、臨床前研究。該步驟主要是在人體實(shí)驗(yàn)前，通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)對(duì)第一步篩選出來(lái)的候選化合物，進(jìn)行藥理測(cè)試。為了更好的在實(shí)驗(yàn)成本與接近人體環(huán)境之間平衡，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也會(huì)不斷升級(jí)，一開(kāi)始可能用小白鼠實(shí)驗(yàn)，然后可能擴(kuò)展到犬類(lèi)，以及和人類(lèi)更相近的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。

通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，候選化合物的藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng)、藥理和毒理得到全面的評(píng)估，其中，一些有潛力的候選藥物才有機(jī)會(huì)進(jìn)入下一輪人體實(shí)驗(yàn)。

根據(jù)前面的信息，中國(guó)疾控中心和香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院各自研發(fā)的新冠疫苗產(chǎn)品就處在“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”這個(gè)階段。李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)提出的特效藥“阿比朵爾”和“達(dá)蘆那韋”也于2月4日完成了這個(gè)階段的實(shí)驗(yàn)（通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證明能有效抑制冠狀病毒），估計(jì)后面將開(kāi)啟人體實(shí)驗(yàn)。

3、臨床I期實(shí)驗(yàn)（安全性測(cè)試）。人體實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)階段，該階段重點(diǎn)是測(cè)試藥物對(duì)人體的安全性。被試對(duì)象一般為20到100名健康的志愿者。通過(guò)觀察這些志愿者對(duì)于不同劑量藥物的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，為將來(lái)制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。

由于I期實(shí)驗(yàn)中的藥物屬于首次應(yīng)用于人體，而且給藥的安全劑量、過(guò)敏反應(yīng)也尚待研究，實(shí)驗(yàn)是存在一定的危險(xiǎn)性的。因此，此類(lèi)實(shí)驗(yàn)一般安排在有臨床實(shí)驗(yàn)資質(zhì)的三甲醫(yī)院，且受到倫理委員會(huì)的監(jiān)督。試驗(yàn)中心對(duì)于被試對(duì)象全程監(jiān)控、及時(shí)救治，還會(huì)給予試藥人一筆不菲的經(jīng)濟(jì)報(bào)酬。

只有通過(guò)臨床I期實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了藥物的安全性，才有機(jī)會(huì)進(jìn)入下一期的實(shí)驗(yàn)。根據(jù)前面的數(shù)據(jù)，美國(guó)正在研制的兩款疫苗宣稱(chēng)在三個(gè)月內(nèi)能進(jìn)入一期。

4、臨床II期實(shí)驗(yàn)（有效性測(cè)試）。該階段實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)是證明藥物對(duì)疾病治療的有效性。被試對(duì)象一般為100到500名病人志愿者。采用隨機(jī)盲測(cè)的方法，即病人志愿者被隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給藥和安慰劑，實(shí)驗(yàn)期滿后，若能觀測(cè)到實(shí)驗(yàn)組的治愈率顯著高于對(duì)照組，則認(rèn)為藥物通過(guò)臨床II期有效性測(cè)試。

5、臨床III期實(shí)驗(yàn)（大規(guī)模測(cè)試）。該階段在二期臨床的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)的規(guī)模，以確認(rèn)新藥的療效和安全性。另外，還需要為上市后大批量生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)控和成本管理等商業(yè)化運(yùn)作做好準(zhǔn)備。三期實(shí)驗(yàn)參與測(cè)試的病人志愿者最高達(dá)到數(shù)千人。采取更加嚴(yán)格的雙盲測(cè)，除了少數(shù)實(shí)驗(yàn)人員，無(wú)論是參與實(shí)驗(yàn)的醫(yī)生，還是患者本人，都不知道服用的是新藥還是安慰劑，將心理作用的影響降到最小。只有到揭盲那一天，結(jié)果才能水落石出。

一旦通過(guò)III期臨床實(shí)驗(yàn)，獲得了較全面的安全性和有效性數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)后，新藥即可正式上市銷(xiāo)售了。目前，吉利德公司研發(fā)的“瑞德西韋”正在武漢進(jìn)行臨床III期實(shí)驗(yàn)，這也是近期最有可能上市的特效藥。

6、臨床IV期研究 （上市后監(jiān)測(cè)）。上市后，面對(duì)著更廣泛的患者群體和復(fù)雜的用藥環(huán)境，以及病原體可能出現(xiàn)變異耐藥等情況，還需要對(duì)藥物的療效和安全性進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和研究。一旦發(fā)現(xiàn)先前實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，或者耐藥現(xiàn)象，則可能導(dǎo)致用藥的調(diào)整，甚至下架召回。