吳曉麗 劉峰 謝建軍

【摘要】 糖尿病神經(jīng)源性膀胱是糖尿病常見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥之一，主要與糖尿病自主神經(jīng)病變有關(guān)。近年來，應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，可干預(yù)疾病的自然病理生理過程，逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，恢復(fù)部分膀胱功能。本文探討了糖尿病神經(jīng)源性膀胱病理生理改變，以及BMSCs在修復(fù)神經(jīng)源性膀胱中的作用，為臨床治療提供可行性證據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病神經(jīng)源性膀胱 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 自主神經(jīng)病變

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.07.080??文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A??文章編號 1674-6805（2020）07-0-03

Treatment of Diabetic Neurogenic Bladder with Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells/WU Xiaoli， LIU Feng， XIE Jianjun. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（7）： -186

[Abstract] Diabetic neurogenic bladder is one of the common urinary complications of diabetes， which is mainly related to diabetic autonomic neuropathy. In recent years， the application of bone marrow mesenchymal stem cells （BMSCs） in the treatment of diabetic neurogenic bladder can interfere with the natural pathophysiological process of the disease， reverse the progress of the disease and restore part of bladder functions. This paper discusses the pathophysiological changes of diabetic neurogenic bladder and the role of BMSCs in repairing neurogenic bladder to provide feasibility evidence for clinical treatment.

[Key words] Diabetic neurogenic bladder Autologous bone marrow mesenchymal stem cells Autonomic neuropathy

First-authors address： Yanjiao Peoples Hospital of Sanhe City， Sanhe 065201， China

糖尿病神經(jīng)源性膀胱是糖尿病常見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥之一。中老年糖尿病患者中神經(jīng)源性膀胱的發(fā)病率在80%以上，主要與糖尿病自主神經(jīng)病變有關(guān)。近年來，應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，可干預(yù)疾病的自然病理生理過程，逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，恢復(fù)部分膀胱功能[1]。本文探討了糖尿病神經(jīng)源性膀胱病理生理改變，以及BMSCs在修復(fù)神經(jīng)源性膀胱中的作用，為臨床治療提供可行性證據(jù)。

1 糖尿病神經(jīng)源性膀胱

糖尿病是一種慢性系統(tǒng)性代謝病，正在成為全球性的健康問題，在中國已達(dá)到流行的程度。糖尿病的泌尿外科并發(fā)癥，包括糖尿病性膀胱功能障礙或糖尿病性膀胱病變，影響超過50%的糖尿病患者[2]。傳統(tǒng)上，糖尿病神經(jīng)源性膀胱被認(rèn)為是糖尿病神經(jīng)病變的一種表現(xiàn)形式，其特征是膀胱感覺降低，膀胱容量增加，逼尿肌收縮力受損及排尿后殘留尿液增多。根據(jù)疾病進(jìn)展和尿流動力學(xué)結(jié)果，分為早期代償期、失代償期或無瓣膜終末期。在早期代償期，糖尿病性膀胱病變引起尿流動力學(xué)過度活躍，導(dǎo)致膀胱存儲異常。在隨后的失代償階段，會導(dǎo)致排尿困難，伴有無力性膀胱萎縮癥[3]。糖尿病神經(jīng)源性膀胱臨床表現(xiàn)個體差異很大，可伴發(fā)良性前列腺增生、壓力性尿失禁和尿路感染等。

研究發(fā)現(xiàn)，排尿活動受中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[3]。膀胱功能的神經(jīng)控制涉及自主神經(jīng)、傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)途徑之間復(fù)雜的相互作用。糖尿病神經(jīng)源性膀胱是由于神經(jīng)功能障礙或內(nèi)部及外部創(chuàng)傷導(dǎo)致的膀胱功能異常。相關(guān)神經(jīng)通路的任何病變或創(chuàng)傷都可能導(dǎo)致神經(jīng)源性膀胱。糖尿病長期控制不良可能導(dǎo)致自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變及神經(jīng)傳導(dǎo)受損，引起膀胱組織和功能代償失調(diào)，造成逼尿肌收縮力降低及排尿障礙[4]。臨床表現(xiàn)為膀胱過度活動癥、排尿困難及尿潴留等下尿路癥狀。糖尿病神經(jīng)源性膀胱早期病理組織改變主要為高血糖所致的周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為代謝紊亂、神經(jīng)細(xì)胞變形、膽堿活性降低等，后期多出現(xiàn)膀胱收縮乏力。由于神經(jīng)營養(yǎng)因子支持周圍神經(jīng)元的生長和存活，糖尿病患者膀胱周圍神經(jīng)的神經(jīng)營養(yǎng)支持減少可能與膀胱神經(jīng)變性有關(guān)。通過病史或尿流動力學(xué)測試，有助于發(fā)現(xiàn)膀胱功能障礙。隨著病情進(jìn)展，尿動力學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)從無意識逼尿肌收縮到逼尿肌收縮力減弱或逼尿肌無力，可能進(jìn)一步導(dǎo)致上尿路功能障礙（雙側(cè)腎積水或腎功能衰竭）[5]。

糖尿病神經(jīng)源性膀胱的治療取決于臨床癥狀和尿動力學(xué)異常情況。管理目標(biāo)包括減輕下尿路癥狀，改善尿失禁和保持腎功能[6]。在疾病早期階段，應(yīng)考慮非侵入性管理策略。若出現(xiàn)嚴(yán)重的排尿和上尿路功能障礙，逼尿肌收縮力明顯受損，則須使用間歇性導(dǎo)尿排空膀胱以保護(hù)腎臟功能。逼尿肌收縮力受損且無法從行為和藥物治療中受益的患者可以進(jìn)行外科手術(shù)治療，以改善尿失禁和恢復(fù)腎功能。有學(xué)者采用A型肉毒毒素膀胱壁注射或膀胱起搏器植入也取得了一定效果[7]。但均不能從病因上達(dá)到治療效果。

2 BMSCs的生物學(xué)特征

干細(xì)胞移植治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱是恢復(fù)受損泌尿系統(tǒng)功能的有效手段之一?？晒┮浦驳募?xì)胞類型包括：BMSCs、胚胎干細(xì)胞、脂肪源性干細(xì)胞等。BMSCs起源于中胚層，是從骨髓組織中衍生出的多能間充質(zhì)干細(xì)胞，具有跨系和跨胚層分化潛能，廣泛存在于骨髓微環(huán)境中。BMSCs具有一定的可塑性，在某些條件下具有更新自身并分化為多種不同組織細(xì)胞的潛力[8]。BMSCs易于在體外分離和擴(kuò)增，培育周期短，免疫原性較弱，免疫排斥反應(yīng)少。由于其旁分泌和免疫調(diào)節(jié)功能，可遷移至受損組織部位，并在某些因素的誘導(dǎo)下分化成組織中的特定細(xì)胞類型，以重建局部微環(huán)境[9]。BMSCs的治療潛力與其分化能力有關(guān)，被廣泛用于細(xì)胞治療及基因治療。

研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs有改善脊髓和其他神經(jīng)損傷的潛力，BMSCs通過腦脊液移植后，可促進(jìn)脊髓損傷后的行為恢復(fù)和組織修復(fù)，靜脈移植的骨髓基質(zhì)細(xì)胞在腰3～4神經(jīng)中存活，有益于脊髓損傷后大鼠的膀胱功能恢復(fù)[10]。BMSCs可分化為胰島素樣細(xì)胞，替代胰島β細(xì)胞發(fā)揮降血糖，減少并發(fā)癥的潛力。利用BMSCs分化為胰島素樣細(xì)胞，聯(lián)合高壓氧治療2型糖尿病，可改善胰島功能，減少外源性胰島素用量。此外，BMSCs具有分化為尿道上皮、神經(jīng)纖維和平滑肌細(xì)胞的良好潛力，提示細(xì)胞療法可能用于治療膀胱功能障礙[11-12]。

3 BMSCs對糖尿病神經(jīng)性膀胱的治療作用

BMSCs移植治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，在動物模型和臨床隨機(jī)對照試驗中已被證明。采用BMSCs治療能夠改善糖尿病泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，控制病情發(fā)展及恢復(fù)膀胱功能[13]。在體外誘導(dǎo)作用下，BMSCs可分化為有收縮功能的平滑肌細(xì)胞，給予5羥色胺可進(jìn)一步增強(qiáng)其分化的潛能。同樣的，采用體外非接觸式共培養(yǎng)模型，將BMSCs接種在尿路上皮細(xì)胞培養(yǎng)液，經(jīng)添加表皮生長因子，可誘導(dǎo)表達(dá)特異性標(biāo)志物角蛋白AE1/AE3的尿路上皮細(xì)胞[14]。BMSCs分化成膀胱平滑肌細(xì)胞和尿道上皮細(xì)胞，為治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱提供了可能性。試驗中，通過靜脈或經(jīng)尿道途徑給藥的BMSCs可增加膀胱中彈性蛋白含量，促進(jìn)排尿功能改善[15]。用BMSCs治療后，平滑肌肌動蛋白和平滑肌蛋白的表達(dá)水平很高，這些結(jié)構(gòu)蛋白與肌肉組織的再生有關(guān)。盡管BMSCs具有分化為平滑肌細(xì)胞的能力，但其主要機(jī)制可能是旁分泌活性，減少細(xì)胞凋亡并保留“尿路上皮毛細(xì)血管網(wǎng)”[16-17]。BMSCs具有成肌分化潛能，采用膀胱壁內(nèi)細(xì)胞移植途徑，可成功用于改善膀胱功能。

BMSCs具有向損傷部位趨化潛能，通過血液循環(huán)遷移到損傷部位參與組織修復(fù);BMSCs可合成多種生長因子及細(xì)胞因子，抑制炎性應(yīng)答反應(yīng)。BMSCs增殖和分化為平滑肌細(xì)胞后，可修復(fù)膀胱及尿道功能，同時合成多種生長因子，發(fā)揮抗炎、促進(jìn)增殖等作用，影響膀胱內(nèi)局部微環(huán)境。在糖尿病神經(jīng)源性膀胱模型大鼠，BMSCs經(jīng)轉(zhuǎn)染神經(jīng)生長因子后注入大鼠膀胱壁，BMSCs生長良好并穩(wěn)定表達(dá)神經(jīng)生長因子，改善膀胱微環(huán)境及膀胱功能[18]。將BMSCs通過膀胱壁注射，可提高逼尿肌收縮功能，促進(jìn)膀胱平滑肌再生，恢復(fù)部分逼尿肌功能[19]。BMSCs分化成平滑肌樣細(xì)胞，可重建受損的膀胱平滑肌肌層機(jī)構(gòu)，改善膀胱收縮功能，用于治療膀胱功能障礙[20-21]。

BMSCs也可用于膀胱組織工程材料。在膀胱部分切除后的動物模型中，將外源性BMSCs種植到絲纖維蛋白人工合成支架，其良好的機(jī)械性能可作為替代物，使膀胱組織再生和功能重建成為可能[22]。研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs在膀胱修復(fù)重建中潛力巨大[23]。將BMSCs復(fù)合小腸黏膜下層脫細(xì)胞基質(zhì)支架，用于部分膀胱切除術(shù)后膀胱的修復(fù)重建，術(shù)后10周移植物修復(fù)區(qū)內(nèi)BMSCs大部分存活并明顯增殖，免疫組化可見新生血管生長和膀胱平滑肌再生，經(jīng)尿動力檢查后發(fā)現(xiàn)膀胱功能部分恢復(fù)[24]。BMSCs的最佳移植途徑應(yīng)根據(jù)糖尿病神經(jīng)源性膀胱的病理生理階段、BMSCs類型及數(shù)量等因素，結(jié)合尿流動力學(xué)檢測等因素綜合考慮[25]。

綜上所述，糖尿病神經(jīng)源性膀胱是一種進(jìn)展性疾病，伴有一系列泌尿系不適癥狀和尿動力學(xué)檢查結(jié)果異常。應(yīng)用BMSCs治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，近年來的研究取得了較大進(jìn)展。有關(guān)BMSCs的最佳移植途徑、如何控制體內(nèi)BMSCs的增殖和分化、BMSCs用藥的安全性及有關(guān)BMSCs分子調(diào)控機(jī)制等尚未完全闡明，需進(jìn)一步研究明確。

參考文獻(xiàn)

[1] Huang Y，Ding L，Shao Y，et al.Integrin-Linked Kinase Improves Functional Recovery of Diabetic Cystopathy and Mesenchymal Stem Cell Survival and Engraftment in Rats[J].Can J Diabetes，2017，41（3）：312-321.

[2]楊楠，肖艷.中西醫(yī)治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱的研究進(jìn)展[J].新疆中醫(yī)藥，2018，36（5）：138-140.

[3] Adas G，Koc B，Adas M，et al.Effects of mesenchymal stem cells and VEGF on liver regeneration following major resection[J].Langenbecks Arch Surg，2016，401（5）：725-740.

[4]沈亮亮，周明，譙英固，等.人尿源性干細(xì)胞組織來源與多向應(yīng)用研究進(jìn)展[J].臨床泌尿外科雜志，2019，34（9）：745-748.

[5] Stiehler M，Rauh J，Bunger C，et al.In vitro characterization of bone marrow stromal cells from osteoarthritic donors[J].Stem Cell Res，2016，16（3）：782-789.

[6]趙賢省，金亮，胡文軍.脂肪源基質(zhì)血管組分細(xì)胞及其臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2019，43（6）：421-429.

[7] Shichinohe H，Ishihara T，Takahashi K，et al.Bone marrow stromal cells rescue ischemic brain by trophic effects and phenotypic change toward neural cells[J].Neurorehabil Neural Repair，2015，29（1）：80-89.

[8] Luz-Crawford P，Djouad F，Toupet K，et al.Mesenchymal Stem Cell‐Derived Interleukin 1 Receptor Antagonist Promotes Macrophage Polarization and Inhibits B Cell Differentiation[J].Stem Cells，2016，34（2）：483-492.

[9]王晗月，楊曉菲，胡巢鳳，等.CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在糖尿病細(xì)胞治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2019，31（7）：723-730.

[10]黃艷婷，劉建萍.小分子化合物在誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞中的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2019，31（8）：842-848.

[11] Chen Y B，Lan Y W，Chen L G，et al.Mesenchymal stem cell-based HSP70 promoter-driven VEGFA induction byresveratrol promotes angiogenesis in a mouse model[J].Cell Stress Chaperones，2015，20（4）：643-652.

[12]楊慧明，俞星，方宇輝.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與胰島細(xì)胞共培養(yǎng)對胰島功能的影響[J].中國組織工程研究，2019，23（33）：5281-5285.

[13]臧麗，程愈，母義明.我國干細(xì)胞治療糖尿病的基礎(chǔ)與臨床研究[J].中國科學(xué)：生命科學(xué)，2018，48（8）：909-916.

[14] Hirota N，Mc C S，OSullivan M J，et al.Serotonin augments smooth muscle differentiation of bone marrow stromal cells[J].Stem Cell Res，2014，12（3）：599-609.

[15]屈彥純，王愛香，郭嘉寧，等.人骨形成因子7基因慢病毒載體的構(gòu)建及其在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的表達(dá)[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2018，16（4）：21-25.

[16]龔正媛，張瀶曦，尹雅琪，等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對2型糖尿病大鼠的治療作用及機(jī)制研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，39（12）：1079-1084.

[17]夏雨果，曾文彤，陳秋，等.攜帶PTN基因的脂肪干細(xì)胞對糖尿病大鼠勃起功能障礙的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（7）：979-982.

[18]韓睿，李琳，王潤清，等.間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體對免疫功能調(diào)控的作用與應(yīng)用前景[J].中國組織工程研究，2019，23（17）：2762-2769.

[19]劉貴華，張弛，謝云，等.尿源干細(xì)胞治療1型糖尿病性勃起功能障礙大鼠的實驗研究[J].臨床泌尿外科雜志，2018，33（8）：626-632.

[20] Yudintceva N M，Nashchekina Y A，Blinova M I，et al.Experimental bladder regeneration using a poly-l-lactide/silkfibroin scaffold seeded with nanoparticle-labeled allogenic bone marrow stromal cells[J].Int J Nanomedicine，2016，11：4521.

[21]鄧麗麗，萬麗娟，陳明衛(wèi)，等.晚期糖基化終產(chǎn)物對結(jié)腸癌干細(xì)胞增殖及凋亡的影響研究[J].中國糖尿病雜志，2018，26（6）：492-497.

[22] Shichinohe H，Ishihara T，Takahashi K，et al.Bone marrow stromal cells rescue ischemic brain by trophic effects and phenotypic change toward neural cells[J].Neurorehabil Neural Repair，2015，29（1）：80-89.

[23]楊亞飛，楊進(jìn)，陳林，等.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱的研究與進(jìn)展[J].中國組織工程研究，2017，21（5）：802-808.

[24] Dezawa M.Muse Cells Provide the Pluripotency of Mesenchymal Stem Cells：Direct Contribution of Muse Cellsto Tissue Regeneration[J].Cell Transplant，2016，25（5）：849-861.

[25] Jo H，Jung M，SeoD J，et al.The effect of rat bone marrow derived mesenchymal stem cells transplantation for restoration of olfactory disorder[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，467（2）：395-399.

（收稿日期：2019-10-29） （本文編輯：桑茹南）

基金項目：2019河北省廊坊市科技局科技支撐計劃項目

（項目編號：2019013150）

①三河市燕郊人民醫(yī)院 河北 三河 065201