王紅娟， 郭紅榮，張恩景，戴芹， 徐建群，周利君

(武漢市第三醫(yī)院1.呼吸內(nèi)科；2.臨床藥學(xué)部，武漢 430074)

咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma，CVA)是以慢性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘[1-2]，其病理生理改變與哮喘一樣，存在持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性。其臨床表現(xiàn)以刺激性干咳，通常咳嗽較劇烈，多發(fā)生在夜間或凌晨。目前醫(yī)院中確診為CVA患者呈明顯上升趨勢。國內(nèi)外指南[3-4]對CVA的治療原則與典型哮喘相同，吸入支氣管擴(kuò)張藥和吸入糖皮質(zhì)激素對絕大多數(shù)CVA患者有效，多采用單用或聯(lián)用支氣管擴(kuò)張藥、糖皮質(zhì)激素治療CVA，但臨床觀察越來越多患者對兩者治療效果欠佳，咳嗽癥狀緩解不明顯，尋找更為有效的治療方法成為亟需解決的難題[3]。

孟魯司特是半胱氨酸白三烯受體1(CysLT1R)的選擇性拮抗藥，其對CysLT1受體有高度的親和性，能有效地抑制白三烯與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)?！犊人缘脑\斷與治療指南(2015版)》[4]中提出白三烯受體拮抗劑對CVA治療有效，能減輕咳嗽癥狀、改善生活質(zhì)量及減輕氣道炎癥。中醫(yī)認(rèn)為CVA與風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣有關(guān)，治療宜疏風(fēng)宣肺、止咳利咽[5]。止咳定喘湯為主治風(fēng)熱內(nèi)蘊(yùn)之哮喘癥，對改善患者的哮喘癥狀具有一定效果，已有研究[6]顯示止咳定喘湯可以治療CVA，可以緩解患者的癥狀和炎癥反應(yīng)。本研究擬將止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特，分別與其單用治療CVA患者的臨床療效相比較，探討止咳定喘湯和孟魯司特聯(lián)合治療CVA患者治療效果，為尋找新的CVA治療途徑作初步探索。

1.1資料與方法

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《咳嗽的診斷與治療指南(2015版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或最大呼氣流量(PEF)變異率>10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。

②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》(合訂本)[7]中的咳嗽診療方案來制定：風(fēng)熱郁肺證：咳嗽日久，口干，咽干，日咳較多，食辛辣燥熱之品則咳，少量白粘痰，舌紅，苔薄黃，脈弦數(shù)或弦。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)風(fēng)熱郁肺診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥15周歲；④對糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張藥無效或效果欠佳；⑤拒絕使用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張藥患者；⑥同意參加試驗(yàn)者。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有確診的慢性阻塞性肺疾病，間質(zhì)性肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾??；②4周內(nèi)曾有過敏性鼻炎發(fā)作或呼吸道感染發(fā)作；③妊娠哺乳婦女。

1.2.4一般資料 納入2018年1月—2019年1月武漢市第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科符合標(biāo)準(zhǔn)患者共120例，用隨機(jī)數(shù)字表分入3組，其中孟魯司特鈉咀嚼片治療組男女性別比25/15，平均年齡(39.6±5.6)歲，病程(1.69±0.13)年；止咳定喘湯治療組性別比24/16，平均年齡(40.2±6.2)歲，病程(1.71±0.11)年，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組性別比26/14，平均年齡(39.9±5.8)歲，病程(1.70±0.12)年。

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會并簽署知情同意書(倫理號：武三醫(yī)倫KY2018-023)。

1.2方法 孟魯司特鈉咀嚼片組：口服孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東，每片10 mg，每盒5片，批準(zhǔn)文號：3084875)，10 mg，每晚睡前嚼服1次，連續(xù)服用3個(gè)月。

止咳定喘湯組：予以止咳定喘湯：白果、麻黃、半夏、款冬花桑白皮各9 g，蘇子、黃芩各6 g，杏仁4.5 g，甘草3 g，加水煎煮，去渣后濃縮至2.15 g·mL-1。密封，4 ℃保存，為我院制劑室配置。每次50 mL，每天3次。連續(xù)服用3個(gè)月。

止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組：采用止咳定喘湯(每次 50 ml，每日3次)聯(lián)合孟魯司特治療(10 mg，睡前嚼服1次)，治療過程按照單獨(dú)孟魯司特鈉咀嚼片和單獨(dú)止咳定喘湯的治療方法操作。

1.3評價(jià)指標(biāo)

1.3.1肺功能測試 采用Vmax 229 型肺功能儀(美國 CareFusion)檢測所有受試對象的肺通氣功能，獲得流量-容積曲線。常規(guī)進(jìn)行3次操作，取最大值。主要觀察指標(biāo)是第一秒用力呼氣容積(FEV1)，F(xiàn)EV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)和 FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%/Pred)。FEV1改善率 =(吸藥前FEV1-吸藥后FEV1)/吸藥前FEV1×100%。

1.3.2呼出氣一氧化氮(FeNO)測定 采用NIOX VERO儀器(Aerocrine瑞典愛瑞科)，按照美國胸科學(xué)會(ATS)及歐洲呼吸學(xué)會(ERS)推薦關(guān)于FeNO測定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)操作，呼氣流速設(shè)定為50 mL·s-1。

1.3.3采用ACT、AQLQ評分表來評價(jià)患者生活質(zhì)量及哮喘癥狀控制 ACT評分(哮喘控制測試)[8]，一共五個(gè)問題，每個(gè)問題分值是1～5分，25分提示在過去4周內(nèi)，患者的哮喘已得到完全控制。20～24分提示接近目標(biāo)，在過去4周內(nèi)，患者哮喘得到明顯控制，但控制不徹底。低于20分提示沒有達(dá)到目標(biāo)，在過去4周內(nèi)，患者哮喘沒有完全控制。

AQLQ評分(成人哮喘生命質(zhì)量評分表)[9](5分制)：本表共有35條項(xiàng)目，包括活動受限(60分)，哮喘癥狀(40分)，心理狀況(25分)，對刺激原的反應(yīng)(25分)，對自身健康的關(guān)心(20分)。按5分制評分，1分為最差，5分為最好。

1.3.4不同治療方法在患者治療前后炎癥因子水平的檢測 所有患者在治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月、半年后分別空腹靜脈采血后在室溫靜置20 min，低溫離心(美國Thermo，10 ℃，Rcf 3×103g，20 min)，分離血清于試管中置-70 ℃保存。檢測時(shí)取血清檢測白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血清免疫球蛋白E(IgE)水平。試劑盒均由專業(yè)生物公司提供，實(shí)驗(yàn)檢測過程按照說明書操作。

2 結(jié)果

2.1不同治療方法組患者炎癥因子和炎癥水平的差異比較 治療前止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組與孟魯司特鈉咀嚼片組、止咳定喘湯組血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，3組血清炎癥指標(biāo)均較治療前下降(t=35.404，P=0.000；t=24.645，P=0.000；t=25.024，P=0.000；t=35.33，P=0.000；t=30.477，P=0.000；t=31.846，P=0.000；t=22.375，P=0.000；t=17.640，P=0.000；t=17.256，P=0.000；t=31.094，P=0.000；t=27.430，P=0.000；t=27.160，P=0.000)。此外，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組患者的血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE水平均明顯低于分別單獨(dú)治療組，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.321，P=0.000；F=5.541，P=0.000；F=5.264，P=0.000；F=5.984，P=0.000)。見表1。

2.23組患者的肺功能和FeNO差異性比較 孟魯司特鈉咀嚼片治療組、止咳定喘湯治療組及止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組患者的肺功能改善比較。治療后止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組的肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC、FEV1%Pred、FEV1改善率明顯高于孟魯司特鈉咀嚼片治療組和止咳定喘湯治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.321，P=0.000；F=4.541，P=0.000；F=4.654，P=0.000；F=3.598，P=0.000)，而聯(lián)合治療組FeNO較分別單獨(dú)治療組均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.984；P=0.001)。見表2。

2.3不同治療方法組患者的的ACT評分和AQLQ評分 治療前，3組之間患者的ACT評分和AQLQ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.121，P=0.698；F=0.214，P=0.589)。治療后，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組患者的ACT評分和AQLQ評分較孟魯司特鈉咀嚼片治療、止咳定喘湯治療組均上升(F=3.659，P=0.000；F=4.541，P=0.000)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑相關(guān)，并且以嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)為主的多種炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α等被證明參與了CVA的發(fā)病過程[10-13]。中醫(yī)認(rèn)為以咳嗽為唯一主癥，故將其歸為“咳嗽病”診治范疇，發(fā)病大抵責(zé)之于“外感”“內(nèi)傷”兩方面。

止咳定喘湯是主治風(fēng)熱內(nèi)蘊(yùn)之哮喘癥。本方證因素體多痰，又感風(fēng)寒，肺氣壅閉，不得宣降，郁而化熱所致。癥見哮喘咳嗽，痰多色黃，質(zhì)稠不易咯出等。治宜宣肺降氣，止咳平喘，清熱祛痰，方用麻黃宣肺平喘，白果斂肺定喘而祛痰，共為君藥，一散一收，既可加強(qiáng)平喘之功，又可防麻黃耗散肺氣，蘇子、杏仁、半夏、款冬花降氣平喘，止咳祛痰，共為臣藥，桑白皮、黃芩清泄肺熱，止咳平喘，共為佐藥，甘草調(diào)和諸藥為使，諸藥合用，使肺氣宣降，痰熱得清，風(fēng)寒得解，則喘咳痰多諸癥自除。

表1 三組治療前后炎癥指標(biāo)比較

組別治療前IgE/(U·mL-1)IL-1βIL-6(ng·L-1)TNF-α/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組252.2±12.382.3±12.558.6±13.685.6±12.5孟魯司特鈉咀嚼片組256.3±16.383.2±12.658.1±12.585.9±12.3止咳定喘湯組256.3±16.983.5±12.758.4±12.985.8±12.4組別治療后IgE/(U·mL-1)IL-1βIL-6(ng·L-1)TNF-α/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組151.2±13.211.3±2.310.3±1.222.3±1.1孟魯司特鈉咀嚼片組175.3±12.921.3±2.522.6±2.432.3±1.2止咳定喘湯治療組165.3±15.618.6±2.222.6±2.432.3±1.2F值6.3215.5415.2645.984P值0.000①0.000①0.000①0.000①

①P<0.05。

①P<0.05.

表2 三組治療前后肺功能及FeNO比較

組別治療前FEV1/LFEV1/FVCFEV1%PredFEV1改善率%FeNO/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組1.15±0.1522.3±2.583.6±12.523.6±1.985.6±12.5孟魯司特鈉咀嚼片組1.16±0.1423.2±2.683.5±13.623.5±2.685.9±12.3止咳定喘湯組1.14±0.1323.5±2.783.4±13.523.4±3.585.8±12.4組別治療后FEV1/LFEV1/FVCFEV1%PredFEV1改善率%FeNO/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組1.65±0.3245.6±9.370.3±11.211.2±1.122.3±1.1孟魯司特鈉咀嚼片組1.23±0.5435.1±5.675.6±12.419.2±1.232.3±1.2止咳定喘湯組1.44±0.3238.6±2.0 80.6±12.415.2±1.332.3±1.2F值 4.321 4.541 4.654 3.598 5.984P值 0.000① 0.000① 0.000① 0.000① 0.000 8①

①P<0.05。

①P<0.05.

研究通過臨床觀察的方式，以CVA患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE、FeNO及肺功能等為指標(biāo)，并結(jié)合ACT、AQLQ評分表觀察止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特的臨床療效，同時(shí)探討中藥在臨床中的治療優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，采用止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療CVA顯著降低了IL-1β、IL-6、TNF-α水平，可以很好緩解患者的炎癥反應(yīng)，免疫蛋白和肺功能得到提高，患者的炎性反應(yīng)得到顯著改善，而且患者的免疫能力和肺功能得到改善，ACT評分、AQLQ評分的提高明顯顯示患者的哮喘癥狀改善，證實(shí)患者的哮喘癥狀得到明顯緩解。因此止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療CVA可以明顯提高患者的臨床療效。

綜上所述，CVA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步影響患者的肺功能，導(dǎo)致患者病情復(fù)雜，單一藥物治療很難得到控制，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療CVA可以有效的緩解患者的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力，改善患者的肺功能，很好地控制CVA發(fā)作。