吳斌，肖桂榮，羅敏，胡巧織，吳逢波，徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

2020年1月20日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(下文簡(jiǎn)稱“國(guó)家衛(wèi)健委”)將新型冠狀病毒感染的肺炎納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防和控制措施管理[1]，隨后將“新型冠狀病毒感染的肺炎”命名為“新型冠狀病毒肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia，NCP)”[2]，世界衛(wèi)生組織(WHO)命名為COVID-19。

對(duì)COVID-19目前尚無特效疫苗及確認(rèn)有效的抗病毒治療藥物。國(guó)家衛(wèi)健委根據(jù)疫情變化及救治經(jīng)驗(yàn)，先后發(fā)布七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡(jiǎn)稱《方案》)，指導(dǎo)COVID-19的臨床科學(xué)、規(guī)范救治?！斗桨浮返谄甙鎸ⅵ?干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸羥氯喹和阿比多爾納入了抗病毒治療備選藥物[3]。

α-干擾素(interferon-α，IFN-α)在臨床主要經(jīng)皮下、肌內(nèi)或靜脈給藥，主要用于治療病毒性疾病和惡性腫瘤?！斗桨浮返谄甙嫱扑]可試用IFN-α霧化吸入給藥[3]，屬于超說明書用藥范疇，臨床在緊急情況下的藥品特殊使用仍應(yīng)加強(qiáng)管理，關(guān)注用藥安全。

除藥品說明書、文獻(xiàn)報(bào)告之外，不良事件報(bào)告系統(tǒng)(adverse events reporting system，AERS)是藥品安全性研究的重要數(shù)據(jù)來源。國(guó)內(nèi)外也逐步形成了基于AERS大數(shù)據(jù)的不良事件信號(hào)挖掘方法，應(yīng)用于藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)。美國(guó)FDA的AERS(FAERS)因數(shù)據(jù)量大而且對(duì)公眾免費(fèi)開放[4]，成為藥品不良事件(adverse drug event，ADE)信號(hào)挖掘的應(yīng)用最廣泛的數(shù)據(jù)庫之一。FAERS數(shù)據(jù)按季度更新，對(duì)公眾免費(fèi)開放。2020年2月6日最新一期(2019年第4季度)數(shù)據(jù)發(fā)布后，本研究團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間獲取數(shù)據(jù)，及時(shí)完成數(shù)據(jù)庫更新及數(shù)據(jù)清洗工作。本研究擬基于FARES對(duì)IFN-α上市后不良事件進(jìn)行安全信號(hào)挖掘，以期為COVID-19抗疫過程中IFN-α的安全使用提供參考數(shù)據(jù)。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1資料來源

1.1.1ADE數(shù)據(jù)源 數(shù)據(jù)來源于FAERS，該數(shù)據(jù)以ASCII或XML形式存儲(chǔ)，本研究下載2004Q1至2019Q4，共64個(gè)季度的ASCII數(shù)據(jù)，選擇個(gè)人信息記錄(DEMO)、不良事件記錄(REAC)、藥物使用記錄(DRUG)和事件結(jié)局(OUTC)數(shù)據(jù)表進(jìn)行后續(xù)分析。

1.1.2數(shù)據(jù)清洗 根據(jù)FAERS說明文件去除DEMO表的重復(fù)報(bào)告，并映射到DRUG、REAC和OUTC表。采用Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)對(duì)DRUG表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并賦予RxCUI編碼[5]。FAERS不良事件數(shù)據(jù)采用《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首選語(Preferred Terms，PT)編碼。本研究下載MedDRA 21.1版，用于首選語(PT)、高位語(High Level Term，HLT)、高位組語(High Level Group Term，HLGT)、系統(tǒng)器官分類(System Organ Class，SOC)編碼和語言漢化[6]。

1.1.3藥品提取 限定上報(bào)藥品的“ROLE_COD”為“首要懷疑藥品(Primary Suspect Drug)”，模糊檢索標(biāo)準(zhǔn)化的DRUG表中的所有干擾素(interferon)病例，剔除其中β-干擾素、γ-干擾素和PEG干擾素等，得到首要懷疑的IFN-α報(bào)告編碼(PRIMARYID)和病例編碼(CASEID)。

1.1.4ADE提取 根據(jù)1.1.3中得到的報(bào)告編碼和病例編碼映射REAC表，篩選出對(duì)應(yīng)報(bào)告事件(PT)，并通過SOC映射到系統(tǒng)分類。

1.2數(shù)據(jù)分析 采用比例失衡法(disproportionality methods)中的報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例報(bào)告比值法(proportional reporting ratio，PRR)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。該方法基于四格表(表1)，通過比較目標(biāo)藥品(IFN-α)的目標(biāo)事件發(fā)生比例與其他所有藥品的目標(biāo)事件的發(fā)生比例(背景數(shù)據(jù))，以檢測(cè)潛在ADE信號(hào)。PRR法報(bào)告數(shù)≥3，PRR≥2，且χ2≥4提示信號(hào)；ROR法雙側(cè)檢驗(yàn) 95%CI下限>1提示信號(hào)[7]，即藥品和事件之間潛在關(guān)聯(lián)性。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和構(gòu)成比描述。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0版軟件和Microsoft Excel 2016版軟件。

表1 比例失衡法四格表

Tab.1Four-foldtableofdisproportionalitymethods

目標(biāo)事件報(bào)告數(shù)其他事件報(bào)告數(shù)小計(jì)IFN-αaba+b其他所有藥品cdc+d小計(jì)a+cb+dN=a+b+c+d

2 結(jié)果

2.1不良事件報(bào)告情況 經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，共得藥品不良事件報(bào)告11 450 529例，其中以IFN-α為首要懷疑藥品的報(bào)告2 889例。男女比例為1.32。中位年齡55歲，18～64歲患者占53.96%。醫(yī)師報(bào)告39.91%。來自美國(guó)的報(bào)告占58.81%。52.34%報(bào)告未說明給藥途徑，前3位分別為皮下、靜脈和肌內(nèi)給藥，共占43.89%，未見經(jīng)鼻給藥報(bào)告。其余報(bào)告基本信息參見表2和圖1。

表2 FAERS中IFN-α相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息

Tab.2PrimaryinformationofIFN-αrelatedeventsreportedinFAERS

維度與亞類報(bào)告例數(shù)/n構(gòu)成比/%性別 男性152852.90 女性116240.20 不清楚1996.90 年齡段 <18歲341.18 18～65歲155953.96 >65歲45315.68 不清楚84329.18報(bào)告者 醫(yī)師115339.91 消費(fèi)者55119.07 其他健康專家50417.45 藥師2488.58 律師10.03 不清楚43214.95報(bào)告國(guó)家(前五) 美國(guó)169958.81 德國(guó)1013.50 巴西983.39 日本722.49 法國(guó)622.15給藥途徑(前五) 皮下109938.04 靜脈953.29 肌內(nèi)742.56 膀胱301.04 眼內(nèi)270.93

2.2各SOC不良事件報(bào)告及信號(hào)情況 對(duì)以IFN-α為首要懷疑藥品報(bào)告的事件(PT)進(jìn)行信號(hào)分析，并映射得到對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)器官分類(SOC)，表3列出各SOC下報(bào)告例數(shù)前3位的事件及信號(hào)分析結(jié)果(表中Y代表檢出信號(hào)，N代表未檢出信號(hào))，其中全身性及給藥部位各種反應(yīng)(如疲乏、發(fā)熱、流感樣癥狀)、各類檢查(如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、體質(zhì)量降低、血小板計(jì)數(shù)降低)、血液及淋巴系統(tǒng)事件(如貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥)報(bào)告例數(shù)相對(duì)較多，且其項(xiàng)下前3位事件均檢出信號(hào)。

圖1 FAERS中IFN-α相關(guān)不良事件逐年報(bào)告數(shù)量

Fig.1YearlyreportsofIFN-αrelatedeventsreportedinFAERS

2.3前20位信號(hào)事件 對(duì)以IFN-α為首要懷疑藥品報(bào)告的事件(PT)分別采用PRR和ROR方法進(jìn)行信號(hào)分析，前20位中檢出“低磷酸鹽血癥”和“血清肌酸磷酸激酶升高”尚未收載于藥品說明書。

2.4病例轉(zhuǎn)歸 對(duì)以IFN-α為首要懷疑藥品報(bào)告的病例轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析，結(jié)果見表5，其中273例(9.45%)患者最終死亡，另有91例(3.15%)為威脅生命事件。

3 討論

IFN-α在臨床主要用于慢性病毒性肝炎、淋巴或造血系統(tǒng)腫瘤以及某些實(shí)體腫瘤的治療。本次研究納入的以IFN-α為首要懷疑藥品的2889例病例報(bào)告中，超過半數(shù)的病例來自美國(guó)報(bào)告，我國(guó)報(bào)告病例僅13例。病例中位年齡為55歲，18～64歲病例超過半數(shù)，因此從年齡分布來看，并非老年患者不良事件報(bào)告更為集中。而本次COVID-19危重癥、死亡患者以老年或有基礎(chǔ)疾病的患者為主，所以更應(yīng)關(guān)注IFN-α使用過程中可能存在的安全問題[4]。

在本研究納入的IFN-α報(bào)告中，以全身性及給藥部位各種反應(yīng)(如疲乏、發(fā)熱、流感樣癥狀)、各類檢查、血液及淋巴系統(tǒng)事件報(bào)告例數(shù)相對(duì)較多，部分高頻不良事件與COVID-19癥狀相似，臨床可能存在誤判風(fēng)險(xiǎn)。在報(bào)告例數(shù)前20位且檢出信號(hào)的事件中，“低磷酸鹽血癥”和“血清肌酸磷酸激酶升高”尚未收載于藥品說明書，可進(jìn)一步設(shè)計(jì)前瞻性研究以探求因果關(guān)系。

IFN-α為I型干擾素，相對(duì)分子質(zhì)量約19 300，主要采用皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈給藥的方式給藥。

表3 各SOC項(xiàng)下IFN-α報(bào)告例數(shù)前3位事件及其信號(hào)分析

續(xù)表3 各SOC項(xiàng)下IFN-α報(bào)告例數(shù)前3位事件及其信號(hào)分析

“Y”代表檢出信號(hào)；“N”代表未檢出信號(hào)。

“Y” respresents the detectted signal；“N”means the signal is not detected.

表4 FAERS中IFN-α報(bào)告例數(shù)前20位信號(hào)事件

①為說明書(以重組人α-干擾素-2a注射液(羅蕘愫)、重組人α-干擾素-2b注射液(甘樂能)為例)尚未載入的不良事件。

①Adverse events that have not been listed in the label of recombinant human interferon α-2a injection (Roferon-A) and interferon α-2b injection (INTRONA).

因相對(duì)分子質(zhì)量大，IFN-α霧化吸入給藥，從肺部吸收很少，與皮下注射比較，相對(duì)生物利用度低。因此，理論上IFN-α霧化吸入不良事件發(fā)生率應(yīng)低于傳統(tǒng)給藥方式。本次基于FAERS對(duì)IFN-α的數(shù)據(jù)挖掘過程中，未發(fā)現(xiàn)有霧化吸入給藥的病例報(bào)告。當(dāng)前IFN-α霧化吸入研究相對(duì)較少：有研究報(bào)告重組人IFN-α1b肌內(nèi)注射對(duì)比霧化吸入治療小兒病毒性肺炎[8]，結(jié)果兩組均未發(fā)現(xiàn)不良事件；另有研究報(bào)告IFN-α霧化吸入用于治療小兒病毒性肺炎[9]、毛細(xì)支氣管炎[10]，結(jié)果顯示不良事件表現(xiàn)為發(fā)熱、萎靡不振、粒細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹，與本研究發(fā)現(xiàn)的高頻不良事件相似。所以，本文分析結(jié)果雖更適用于IFN-α傳統(tǒng)給藥途徑，但I(xiàn)FN-α霧化吸入給藥仍可參考。

表5 FAERS中IFN-α相關(guān)不良事件報(bào)告病例轉(zhuǎn)歸情況

Tab.5OutcomeforpatientsofIFN-αrelatedeventsreportedinFAERS

患者轉(zhuǎn)歸報(bào)告例數(shù)/n構(gòu)成比/%死亡2739.45威脅生命913.15導(dǎo)致入院或延長(zhǎng)住院時(shí)間81128.07導(dǎo)致殘疾582.01先天畸形20.07需要干預(yù)以預(yù)防永久性損傷140.48其他重要醫(yī)學(xué)事件65922.81不清楚98133.96

在報(bào)告病例的轉(zhuǎn)歸情況分析中發(fā)現(xiàn)，死亡或威脅生命的事件超過10%，另有近30%的患者導(dǎo)致了入院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。這一方面與藥品導(dǎo)致的不良事件或許相關(guān)，但更重要的應(yīng)考慮到IFN-α的治療受眾人群，其中腫瘤患者的預(yù)后可能對(duì)患者轉(zhuǎn)歸有較大貢獻(xiàn)。

本研究仍存在一定局限性。首先，限于FAERS數(shù)據(jù)來源多樣性，部分?jǐn)?shù)據(jù)項(xiàng)存在缺失，難以對(duì)每項(xiàng)指標(biāo)都納入所有病例進(jìn)行分析。其次，由于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的低報(bào)漏報(bào)特點(diǎn)，可能存在信號(hào)低估可能。此外，雖然藥品與不良事件存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)系仍需進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于FAERS大數(shù)據(jù)的信號(hào)挖掘方法，對(duì)COVID-19疫情中所用的治療藥物IFN-α不良事件進(jìn)行了評(píng)價(jià)，全面展示IFN-α在各系統(tǒng)的高頻報(bào)告事件及高頻信號(hào)事件，以期促進(jìn)IFN-α的安全使用。