劉心霞，申平鑫，杜姍，楊勇，舒永全，邊原，童榮生，閆峻峰，何林，龍恩武，陳岷

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；2.阿壩藏族羌族自治州人民醫(yī)院藥劑科，四川阿壩 624000)

有限的證據(jù)顯示，有效的機(jī)體免疫應(yīng)答對(duì)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的預(yù)后有重要作用[1]。病毒是嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生的非細(xì)胞型微生物，細(xì)胞免疫在消除病毒感染過(guò)程中起主導(dǎo)作用[2]。因此，免疫調(diào)節(jié)藥物引起大家的關(guān)注，尤其是針對(duì)細(xì)胞免疫的胸腺肽類藥物。雖然目前尚無(wú)證據(jù)表明此類藥物對(duì)COVID-19有預(yù)防和治療作用，但從一般病毒感染和個(gè)體免疫應(yīng)答的角度考慮，通過(guò)使用胸腺肽類藥物進(jìn)行人工被動(dòng)免疫，可快速增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫，可能有助于抵抗病毒感染。因此，從嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠狀病毒肺炎到當(dāng)前COVID-19，胸腺肽類藥物的使用都屢見(jiàn)不鮮。筆者就臨床常用胸腺肽類藥物在COVID-19防治中的應(yīng)用進(jìn)行探討，并就合理使用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)提出建議，以期為COVID-19的臨床防治提供參考。

1 胸腺肽類藥物概述

胸腺是機(jī)體的重要中樞免疫器官，不僅為T細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟提供場(chǎng)所，還可分泌多種多肽類激素。目前臨床常用的胸腺肽類藥物有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新，均與胸腺分泌的多肽激素有關(guān)。胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一組多肽，是從健康小牛等動(dòng)物的胸腺組織中提取的具有非特異性免疫效應(yīng)的小分子多肽。胸腺五肽和胸腺法新來(lái)源于胸腺中分離純化的兩類多肽化合物，即胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ，TP-Ⅱ)和胸腺肽α1。TP-Ⅱ由49個(gè)氨基酸組成，其免疫活性中心是位于肽鏈的第32～36位氨基酸(即精-賴-天冬-纈-絡(luò)氨酸)組成的五肽片斷，具有與TP-Ⅱ 相同的生理功能，據(jù)此活性中心合成的結(jié)構(gòu)相似藥物稱為胸腺五肽。胸腺法新按照人體天然存在的胸腺肽α1化學(xué)合成，由28個(gè)氨基酸構(gòu)成，具有固定的空間結(jié)構(gòu)，其作用與體內(nèi)天然的胸腺肽α1一致。 胸腺肽類藥物臨床廣泛應(yīng)用于治療各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病及惡性腫瘤的輔助治療。

2 常用胸腺肽類藥物的區(qū)別

不同胸腺肽類藥物由于來(lái)源和成分不同，其臨床應(yīng)用也有差別。胸腺肽制劑由于在臨床運(yùn)用時(shí)間最長(zhǎng)，產(chǎn)品的種類和劑型最多，應(yīng)用范圍最廣，也是唯一有口服劑型的胸腺肽類藥物。但以下因素限制其臨床應(yīng)用：①成分不明確，各種制劑的生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)不同，產(chǎn)品質(zhì)量及臨床療效差異較大；②來(lái)源于動(dòng)物胸腺提取物，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高，注射劑型使用前需做皮試。胸腺五肽和胸腺法新是人工合成的結(jié)構(gòu)明確的多肽化合物，安全性較高。其中胸腺五肽由于半衰期很短，需每日一次或隔日一次使用，但生產(chǎn)廠家多，價(jià)格相對(duì)便宜。胸腺法新半衰期較胸腺五肽長(zhǎng)，每周只需注射2次，但單價(jià)較高。不同胸腺肽類藥物的區(qū)別見(jiàn)下表1[3-7]。

3 胸腺肽類藥物對(duì)不同人群的免疫調(diào)節(jié)作用

表1 胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新的區(qū)別

對(duì)合并有其他基礎(chǔ)疾病的患者，胸腺肽類藥物也可增強(qiáng)其免疫功能。如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染早期會(huì)破壞固有免疫并介導(dǎo)免疫抑制，影響適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致HBV特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能的降低[14]；而胸腺肽α1可增加CHB患者肝內(nèi)自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cells，NKT)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)水平，誘導(dǎo)持續(xù)的病毒學(xué)免疫應(yīng)答[15]。大多數(shù)腫瘤患者都有明顯的細(xì)胞免疫抑制，腫瘤進(jìn)展與免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的功能受損有關(guān)[16]。腫瘤患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞和NKT細(xì)胞數(shù)量，及腫瘤微環(huán)境中T 細(xì)胞亞群的變化對(duì)腫瘤患者預(yù)后有重要影響[17-18]。胸腺肽類藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫功能發(fā)揮作用。如胸腺肽α1可增強(qiáng)肺癌患者T細(xì)胞功能，刺激T細(xì)胞成熟和分化，顯著提高患者的生活質(zhì)量[19]，聯(lián)合化療還能改善化療導(dǎo)致的免疫抑制[20]。對(duì)乳腺癌患者，胸腺肽也可以有效提高化療期間的細(xì)胞免疫功能，減輕化療所致的不良反應(yīng)[21]。

但對(duì)免疫功能正常的人群，尤其是對(duì)T細(xì)胞水平和功能正常的人而言，該類藥物意義不大。早期體外研究發(fā)現(xiàn)，正常人外周血淋巴細(xì)胞對(duì)胸腺素?zé)o反應(yīng)或僅輕度增高E-花環(huán)形成細(xì)胞[22]。體內(nèi)研究顯示，胸腺肽對(duì)健康人的基礎(chǔ)T細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有顯著影響[23]。因此，從機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的角度分析，健康人自身的免疫力水平本來(lái)就維持著動(dòng)態(tài)平衡，T細(xì)胞能夠發(fā)揮正常的細(xì)胞免疫功能，胸腺肽類藥物應(yīng)用的意義不大，使用不當(dāng)還可能會(huì)打破已有的免疫平衡，造成免疫紊亂。

4 在病毒感染中的應(yīng)用

細(xì)胞免疫在抗病毒感染中起著主導(dǎo)作用，T細(xì)胞在人體細(xì)胞免疫中承擔(dān)著非常重要的作用，也是抗病毒感染的主要效應(yīng)細(xì)胞。胸腺肽類藥物由于能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟，因此可用于抗病毒感染。其中較為明確的是對(duì)HBV的作用，胸腺肽類藥物可誘導(dǎo)CTLs的活性，清除HBV 感染的肝細(xì)胞，減少乙肝的復(fù)發(fā)，因此三種胸腺肽類藥物都有CHB的適應(yīng)證，在乙肝治療中應(yīng)用較為普遍[24-25]。2013年《腺病毒感染診療指南》中提到針對(duì)腺病毒(adenovirus，AdV)感染無(wú)特效治療，胸腺肽可酌情使用[4]。另外，來(lái)自全軍腎臟病研究所黎磊石院士團(tuán)隊(duì)的研究顯示，在腎移植術(shù)后免疫功能低下并發(fā)巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)肺炎的患者，胸腺肽α1可提高CMV肺炎并發(fā)急性呼吸衰竭的搶救成功率，降低其病死率[26]。當(dāng)然，HBV、AdV和CMV都是雙鏈DNA病毒。

5 在COVID-19預(yù)防中應(yīng)用思考

從作用機(jī)制分析，胸腺肽類藥物主要是提高人體非特異性免疫功能，對(duì)特異性免疫的增強(qiáng)并無(wú)特殊的作用。也就是說(shuō)，對(duì)某種特定的病原體而言，胸腺肽類藥物并無(wú)特異性的預(yù)防作用。目前也并無(wú)證據(jù)顯示胸腺肽類藥物對(duì)此次COVID-19有預(yù)防作用。從一般病毒感染和個(gè)體免疫應(yīng)答的角度考慮，通過(guò)使用胸腺肽類藥物進(jìn)行人工被動(dòng)免疫，可使機(jī)體細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，可能有助于預(yù)防病毒感染。2003年SARS流行期間，解放軍305醫(yī)院注射胸腺五肽預(yù)防SARS共3485例，其中非醫(yī)務(wù)人員2893例，醫(yī)務(wù)人員544例，一線醫(yī)務(wù)人員48例，最終無(wú)一例感染SARS[30]。但由于該研究并未監(jiān)測(cè)細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)，也未進(jìn)行對(duì)照研究，尚不能明確胸腺五肽對(duì)SARS的預(yù)防作用。因此對(duì)本身免疫力功能低下，及有胸腺肽類藥物相關(guān)適應(yīng)證的，如CHB，T細(xì)胞缺陷病，自身免疫性疾病和腫瘤患者，可以遵醫(yī)囑使用胸腺肽類藥物以增強(qiáng)和調(diào)節(jié)自身免疫功能。其他人群建議檢驗(yàn)相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)評(píng)估細(xì)胞免疫功能后再考慮。

對(duì)免疫力正常的健康人群，胸腺肽類藥物的預(yù)防作用尚不明確。而且胸腺肽制劑來(lái)源于動(dòng)物，變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率較高；胸腺五肽和胸腺法新皆為注射劑型，使用時(shí)容易發(fā)生注射部位不良反應(yīng)，使用應(yīng)特別謹(jǐn)慎。SARS流行期間很多人預(yù)防使用胸腺肽類藥物，但后續(xù)并未明確該類藥物對(duì)SARS有預(yù)防作用，且有多篇不良反應(yīng)報(bào)道，包括有健康人用胸腺因子凍干滅菌粉末預(yù)防SARS發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[31-35]。因此不建議普通健康人群盲目使用該類藥物。對(duì)于病毒預(yù)防最好的方法是相關(guān)接種疫苗，胸腺肽類藥物可增強(qiáng)免疫功能低下患者對(duì)病毒性疫苗如流感疫苗和乙肝疫苗的免疫應(yīng)答。目前針對(duì)新型冠狀病毒的疫苗正在加緊研制中，胸腺肽類藥物在其中的應(yīng)用有待探討[36]。

6 在COVID-19治療中應(yīng)用思考

目前關(guān)于新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)中均未提到胸腺肽類藥物。但COVID-19的實(shí)驗(yàn)室檢查呈現(xiàn)為發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，嚴(yán)重者外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少[37-38]。這提示存在細(xì)胞免疫抑制，從增強(qiáng)細(xì)胞免疫的角度，胸腺肽類藥物有可能發(fā)揮一定的作用。另外，危重型COVID-19患者可能表現(xiàn)為休克，2016年《中國(guó)急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》推薦胸腺法新用于糾正感染性休克導(dǎo)致的免疫力紊亂，因此在危重型患者的治療中可能也有作用[7]。但目前對(duì)胸腺肽類藥物的臨床使用指征尚無(wú)具體的評(píng)價(jià)指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究。

目前COVID-19尚無(wú)確認(rèn)有效的抗病毒藥，α-干擾素和洛匹那韋/利托那韋仍是推薦的試用抗病毒方案。其中，α-干擾素與胸腺肽類藥物合用能增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答[39-41]。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站的信息顯示，武漢大學(xué)中南醫(yī)院已于2020年2月3日注冊(cè)“達(dá)蘆那韋/考比司他或洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合胸腺肽α1聯(lián)合治療新型冠狀病毒肺炎的隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床研究”(ChiCTR2000029541)。期待未來(lái)會(huì)有更多關(guān)于胸腺肽類藥物應(yīng)用的數(shù)據(jù)，為提高COVID-19的防治效果提供參考。

7 胸腺肽類藥物選擇及臨床應(yīng)用參考

不同胸腺肽類藥物的臨床使用可參考圖1～3。需要注意的是，胸腺肽制劑由于是動(dòng)物來(lái)源，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高，所以不建議作為首選；胸腺五肽2019年已納入國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄，使用時(shí)也應(yīng)慎重；胸腺法新目前只有CHB及免疫損害者疫苗增強(qiáng)劑的適應(yīng)證，在COVID-19防治中的應(yīng)用涉及到超說(shuō)明書用藥的問(wèn)題。

8 胸腺肽類藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

胸腺肽制劑為動(dòng)物來(lái)源提取物，容易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，其注射劑需做皮內(nèi)敏感試驗(yàn)，陽(yáng)性者禁用。其他胸腺肽類藥物使用前也需明確過(guò)敏史。清華大學(xué)玉泉醫(yī)院在2003年SARS期間為醫(yī)院職工使用胸腺肽類藥物作為預(yù)防，其后收到19份相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告，其中10例為本身有藥物過(guò)敏史者[34]。甚至有皮試陰性者發(fā)生過(guò)敏的報(bào)道[42]。因此COVID-19患者使用胸腺肽類藥物前，一定要仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，必要時(shí)做皮試，對(duì)皮試陰性者也不可掉以輕心，謹(jǐn)慎用藥，注意觀察。

圖1 胸腺肽制劑臨床應(yīng)用參考

胸腺肽類藥物的變態(tài)反應(yīng)可能表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、心悸、胸悶、呼吸困難。因此對(duì)本身有相應(yīng)癥狀的COVID-19患者(如呼吸困難)，不建議使用此類藥物，如果確有需要使用，建議選擇發(fā)生率相對(duì)較低的胸腺五肽或胸腺法新。胸腺肽類藥物引起的變態(tài)反應(yīng)多發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，且與滴注速度有一定關(guān)系[43]。因此使用時(shí)應(yīng)控制滴速，使用前30 min內(nèi)應(yīng)對(duì)患者密切觀察，如出現(xiàn)上述變態(tài)反應(yīng)癥狀，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎?。依照《藥品不良反?yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》進(jìn)行不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)。由于COVID-19重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難癥狀[37-38]，因此需要注意與疾病本身的鑒別，還要排除其他藥物的影響，如α-干擾素可導(dǎo)致發(fā)熱，洛匹那韋/利托那韋也可以引起惡心、嘔吐，中藥注射劑也可以引起過(guò)敏。應(yīng)結(jié)合患者臨床病程和相關(guān)指標(biāo)具體分析，并做好記錄和標(biāo)識(shí)，避免用藥隱患。

圖2 胸腺五肽制劑臨床應(yīng)用參考

圖3 胸腺法新制劑臨床應(yīng)用參考

COVID-19患者可能同時(shí)使用多種藥物，且診療方案中推薦多種中藥注射劑，增加發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。由于胸腺肽類注射液過(guò)敏反應(yīng)的難預(yù)測(cè)性，最好單獨(dú)使用，不要與其他藥物混合使用，對(duì)需多組靜脈用藥治療的患者，可將含有胸腺肽類注射液的一組首先使用，以便發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)與其他致敏藥物鑒別。

胸腺五肽粉針劑肌內(nèi)注射時(shí)，如果按照說(shuō)明書以注射用水溶解，由于是低滲溶液可引起注射部位的疼痛，甚至部分患者疼痛難以忍受，如果改用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒可使肌內(nèi)注射疼痛感明顯降低[44]。因此，為了提高COVID-19患者的用藥依從性，改善患者體驗(yàn)，建議肌內(nèi)注射時(shí)選0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。

當(dāng)COVID-19患者合并CHB時(shí)，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，可能出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平短暫上升，此時(shí)應(yīng)注意與洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素引起的肝功能異常鑒別。通常如果沒(méi)有肝功能衰竭的癥狀和預(yù)兆，可以繼續(xù)使用。輕度的肝功能衰竭會(huì)出現(xiàn)肝性腦病，表現(xiàn)為譫妄以及囈語(yǔ)，部分患者呈乏力以及嗜睡，需要密切觀察患者是否出現(xiàn)上述癥狀，并注意與α-干擾素引起的頭暈、意識(shí)模糊、嗜睡和疲乏鑒別。

雖然說(shuō)明書中未提及，但有文獻(xiàn)報(bào)道胸腺肽類藥物的不良反應(yīng)可能表現(xiàn)為無(wú)尿、排尿困難[34]，應(yīng)引起注意。對(duì)本身合并腎功能不全的COVID-19患者，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者排尿情況。

胸腺肽類藥物與α-干擾素聯(lián)合使用可提高免疫應(yīng)答，既往關(guān)于兩者的合用，如果同一天給藥，建議胸腺肽類藥物早上給藥，α-干擾素晚上給藥[45]。而現(xiàn)有COVID-19診療方案中推薦的α-干擾素用藥頻次為每日兩次[37]。故目前胸腺肽類藥物的使用時(shí)間尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

胸腺肽和胸腺五肽靜脈滴注時(shí)，需要使用較大容量(250～500 mL)的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液作為溶媒，對(duì)合并高血壓的COVID-19患者，需考慮其液體負(fù)荷和鈉負(fù)荷。對(duì)合并高血糖的COVID-19患者，需注意對(duì)血糖的影響。

9 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，目前尚無(wú)相關(guān)研究證明胸腺肽類藥物在COVID-19中的作用。從增強(qiáng)細(xì)胞免疫，提高非特異性抗病毒能力的角度考慮，免疫力低下及有相關(guān)適應(yīng)證的人群，可以遵醫(yī)囑使用，普通健康人群不建議盲目使用。由于胸腺肽類藥物是增強(qiáng)免疫的，因此對(duì)需接受免疫抑制治療的器官移植患者禁用。其中胸腺肽制劑由于來(lái)源于動(dòng)物，容易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，使用前應(yīng)明確過(guò)敏史，皮試陽(yáng)性者禁止使用。所有胸腺肽類藥物使用過(guò)程中都應(yīng)注意觀察有無(wú)變態(tài)反應(yīng)，并定期監(jiān)測(cè)肝功能。胸腺肽類藥物可增強(qiáng)流感疫苗和α-干擾素的免疫應(yīng)答，目前已有胸腺肽α1聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋片治療COVID-19的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。隨著相關(guān)研究的深入和臨床數(shù)據(jù)的積累，可能會(huì)有更多關(guān)于胸腺肽類藥物應(yīng)用的數(shù)據(jù)，我們會(huì)持續(xù)關(guān)注并評(píng)估，為COVID-19的臨床防治提供參考。