胡 晨,賈志龍,魏曉晨,朱立勤

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)。最新數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌位居我國(guó)女性常見癌癥的首位，粗發(fā)病率為41.82/105[1]。盡管隨著影像學(xué)檢查手段的推陳出新，早期乳腺癌的檢出率有所提高，但在我國(guó)仍然有1/4的患者就診時(shí)即為局部晚期乳腺癌[2]。新輔助化療(neoadjuvant or primary chemotherapy, NC或PcT)，是指在非轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行局部治療前所采用的全身性細(xì)胞毒性藥物治療，已經(jīng)成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。由于新輔助化療的療效評(píng)價(jià)及對(duì)預(yù)后的影響等方面仍然存在爭(zhēng)議，本研究分析十年隨訪結(jié)果，旨在探討乳腺癌新輔助化療十年療效及其影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集某三甲醫(yī)院2006-01至2008-12接受新輔助化療的女性乳腺癌190例患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：一般情況良好且具有可測(cè)量病灶的臨床分期為ⅡB～Ⅲ期的初次就診患者；臨床病理資料完整；新輔助化療前未接受其他任何治療；至少完成2個(gè)周期的蒽環(huán)類和(或)紫杉類為主的新輔助化療，且化療后均接受了局部的手術(shù)治療。排除炎性乳癌、原發(fā)性雙側(cè)乳癌及初次就診存在轉(zhuǎn)移的患者等。

1.2 病理結(jié)果判斷 免疫組化技術(shù)檢測(cè)ER、PR、Her-2及Ki-67，Her-2表達(dá)為(++)以上的患者進(jìn)行FSIH檢測(cè)。ER和PR陽性定義為免疫組化染色陽性細(xì)胞百分比≥10%；Her-2陽性定義為免疫組化染色結(jié)果(+++)或FSIH檢測(cè)呈陽性。Ki-67≥15%為陽性，Ki67<15%為陰性。乳腺癌的分子分型標(biāo)準(zhǔn)參照2011年St.Gallen共識(shí)進(jìn)行。病理完全緩解(pathological complete response，pCR)指在單純?nèi)橄贌o浸潤(rùn)性癌成分或者殘存導(dǎo)管內(nèi)癌成分，無論淋巴結(jié)是否受累。

1.3 隨訪情況 采用電話、門診和住院相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，無病生存時(shí)間的定義為從病理確診至首次出現(xiàn)陽性事件(局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡)，或者隨訪終止的時(shí)間。總生存時(shí)間為從病理確診至患者死亡或者隨訪終止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，繪制生存曲線，應(yīng)用Kaplan-Meier法分析并行Logrank檢驗(yàn)，采用Cox回歸進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征 190例局部晚期乳腺癌患者，中位年齡48歲(23～72歲)。臨床TNM分期ⅡB期76例，Ⅲ期114例；腋窩淋巴結(jié)陽性120例。手術(shù)方式：改良根治術(shù)118例，根治術(shù)70例，保乳手術(shù)2例。一線化療方案選擇蒽環(huán)類+紫杉類聯(lián)合144例，選擇蒽環(huán)類為主的46例。免疫組化顯示：ER陽性87例，PR陽性83例，HER-2陽性23例，Ki-67表達(dá)率≥15%者165例。分子分型包括：Luminal A 型8例，Luminal B型93例，Her-2過表達(dá)型24例，basal-like型58例，不詳者7例。

2.2 影響pCR的相關(guān)因素分析 190例局部晚期乳腺癌患者新輔助化療后達(dá)病理完全緩解者共22例(11.58%)。單因素分析顯示：pCR與Ki-67表達(dá)水平、化療方案及Luminal分型相關(guān)(P均<0.05，表1)。多因素分析顯示：Ki-67的表達(dá)水平是影響新輔助化療后患者達(dá)到病理完全緩解的獨(dú)立因素(P均<0.05，表2)。

2.3 預(yù)后情況 190例患者中位隨訪時(shí)間122個(gè)月(11～166個(gè)月)，10年總生存率為56.3%，隨訪期間發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移87例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見受累器官依次為骨、肺、肝及對(duì)側(cè)乳腺，其次還包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等。10年隨訪結(jié)束時(shí)共死亡88例，其中5例為非乳腺癌相關(guān)性死亡。

表1 pCR與乳腺癌患者臨床病例特點(diǎn)的單因素分析

表2 影響乳腺患者新輔助化療pCR的多因素分析

Luminal型乳腺癌患者在新輔助化療后預(yù)后較Her-2過表達(dá)型和basal-like型乳腺癌患者好，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。三種亞型乳腺癌患者10年無病生存率分別為62.0%、44.4%和44.6%(圖1)；10年總生存率分別為63.9%、50.0%和46.2%(圖2)。

圖1 乳腺癌患者新輔助化療后的10年DFS生存曲線

圖2 乳腺癌患者新輔助化療后的10年OS生存曲線

2.4 影響乳腺癌患者預(yù)后的因素 單因素分析顯示，臨床TNM分期、病理TNM分期、pCR、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki-67表達(dá)水平及Luminal分型均與患者的生存情況相關(guān)(表3)。多因素分析顯示，pCR是新輔助化療乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表4)。

表3 影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析

表4 影響乳腺癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

新輔助化療不僅可以早期抑制腫瘤的亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，還有助于評(píng)估化療方案的敏感性，同時(shí)可以縮小原發(fā)灶的大小從而提高手術(shù)的可能性。新輔助化療已經(jīng)在多種腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用[4, 5]。

3.1 pCR與新輔助化療 目前，國(guó)際上常用病理完全緩解率來評(píng)價(jià)新輔助化療后患者的療效，多數(shù)的研究認(rèn)為新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解的患者具有更長(zhǎng)的生存期。但是也有學(xué)者持反對(duì)態(tài)度，他們認(rèn)為乳腺癌的分子分型對(duì)患者的預(yù)后影響更大[6]。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)對(duì)10個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與同等大小腫瘤但是未接受新輔助化療直接保乳手術(shù)的患者相比較，新輔助化療后再保乳的患者局部復(fù)發(fā)率更高(15.9%vs21.4%)，但是在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、乳腺癌相關(guān)死亡率和任何原因死亡率三個(gè)方面未見差異[7]。本研究對(duì)象為局部晚期的乳腺癌患者，隨訪期間共出現(xiàn)乳腺癌相關(guān)性或死亡事件83次，分析發(fā)現(xiàn)：病理完全緩解對(duì)患者預(yù)后具有獨(dú)立影響，這與大多數(shù)研究結(jié)論一致。

3.2 Ki67與新輔助化療 最早的乳腺癌分子分型是根據(jù)雌激素受體，60%～70%的患者為雌激素受體陽性，這部分患者通常對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，預(yù)后相對(duì)較好。近年來，Ki-67成為又一重要的分子生物學(xué)指標(biāo)，可以有效評(píng)估乳腺癌細(xì)胞的增殖，在一定程度上影響了患者的預(yù)后[8]。一項(xiàng)絕經(jīng)后女性雌激素受體陽性乳腺癌新輔助治療的替代方法研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：Ki67增殖指數(shù)可以作為乳腺癌新輔助芳香化酶抑制藥治療期間和之后是否需要化療的決策工具[9]。Ki-67是評(píng)估乳腺癌細(xì)胞增殖的有效指標(biāo)，表達(dá)Ki-67的細(xì)胞增殖更加活躍、惡性度更高，本研究通過單因素和多因素分析均發(fā)現(xiàn)，Ki-67是影響乳腺癌新輔助化療后病理完全緩解的獨(dú)立因素。

關(guān)于Ki-67表達(dá)率的節(jié)點(diǎn)還沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)[10]。本研究中Ki-67的節(jié)點(diǎn)設(shè)置為15%，是參照2011年St.Gallen共識(shí)中乳腺癌分子分型的標(biāo)準(zhǔn)。Yoshioka等[10]發(fā)現(xiàn)，Ki-67的高表達(dá)與乳腺癌患者的總生存期和無病生存期較短有相關(guān)性。Luporsi等[11]認(rèn)為，Ki-67表達(dá)率高的患者對(duì)化療更加敏感，因此更容易在新輔助化療中獲得病理完全緩解，但是與患者的長(zhǎng)期預(yù)后并無相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)Ki-67的乳腺癌患者更容易在新輔助化療中獲得病理的完全緩解，但是十年總生存率和無病生存率卻低于Ki-67低表達(dá)的患者。Darwito等[12]發(fā)現(xiàn)，有一種多元不飽和脂肪酸OMEGA-3可以降低Ki-67的表達(dá)，改善局部晚期乳腺癌患者的預(yù)后。同時(shí)，還有研究提示，新輔助化療本身有可能改變Ki-67的表達(dá)水平，而這種變化的差異可以提示患者的預(yù)后[13]，這也提示我們同時(shí)評(píng)估Ki-67的絕對(duì)值和相對(duì)值可能更加有助于對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)。

3.3 分子分型與新輔助化療 根據(jù)患者ER、PR、HER-2和Ki-67表達(dá)情況不同進(jìn)行Luminal分型，需要說明的是由于有研究提示新輔助化療可能會(huì)改變腫瘤的受體表達(dá)情況[14]，本研究中所采用的病理指標(biāo)均為新輔助化療前獲得。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)ER而非PR是影響新輔助化療后病理完全緩解的獨(dú)立因素，該研究中總體有效率為84.9%，化療方案全部為蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類[15]。

來自泰國(guó)和中國(guó)的研究顯示，Her-2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌患者更容易獲得病理完全緩解[16]，但是總體預(yù)后還是比Luminal型差[6]。一項(xiàng)涉及了9460例樣本的評(píng)價(jià)三陰性乳腺癌新輔助化療療效的薈萃分析得到了肯定的結(jié)論[17]。Chaudhary等[18]也認(rèn)為所有的三陰性乳腺癌在治療前均應(yīng)該首先考慮新輔助化療。本研究也發(fā)現(xiàn)與激素受體陽性的患者相比，陰性的患者在蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的新輔助化療中獲得了更高的有效率。這種敏感性的差異并不難解釋，發(fā)表在《自然》上的一項(xiàng)研究顯示，Her-2過表達(dá)型、basal-like型以及ER陰性的乳腺癌細(xì)胞中觀察到某些促腫瘤細(xì)胞增殖的基因出現(xiàn)高表達(dá)，而這類基因往往對(duì)化療非常敏感[19]。由于缺乏有效的靶向治療，化療對(duì)三陰性乳腺癌尤為重要，有研究顯示劑量密集型方案的效果更佳[3, 20]。單因素分析中，我們發(fā)現(xiàn)ER、PR的表達(dá)對(duì)患者預(yù)后有一定的影響，而Her-2的表達(dá)對(duì)新輔助化療的pCR、預(yù)后療效均無影響，這與既往的研究結(jié)論有所不同。我們認(rèn)為這與該研究中未考慮患者是否接受了針對(duì)Her-2的靶向藥物的治療有關(guān)，另外還與我們統(tǒng)計(jì)分析中納入了包含ER、PR和Her-2表達(dá)的Luminal分型有關(guān)。

總之，癌細(xì)胞本身生物學(xué)特性的不同決定了同種癌癥存在異質(zhì)性，這是影響患者預(yù)后不同的主要因素，也是影響新輔助化療療效的最重要的因素之一。個(gè)體化的新輔助化療必須綜合考慮患者的臨床病理特點(diǎn)及多種分子指標(biāo)。